用于增强口服吸收的肠MCT1靶向的阿糖胞苷前药设计与评价

作     者：覃柳馨 陈卫卫 王刚 赵立春 王洋 QIN Liuxin;CHEN Weiwei;WANG Gang;ZHAO Lichun;WANG Yang

作者机构：广西中医药大学广西南宁530200 广西壮瑶药工程技术研究中心广西南宁530200 

基　　金：中国博士后面上基金(2019M653814XB) 广西科技基地和人才专项(2018AD19035) 广西自然科学基金课题(2018JJB140377、2018JJB140325) 

出 版 物：《中国医药工业杂志》 (Chinese Journal of Pharmaceuticals)

年 卷 期：2020年第51卷第12期

页      码：1570-1577,1610页

摘      要：肠单羧酸转运蛋白1(MCT1)在全肠段大量表达,主要负责短链脂肪酸的转运,因而是口服前药设计的理想靶点。阿糖胞苷为恶性淋巴瘤和急性白血病的一线用药,但膜渗透性和胃肠道稳定性差,不能口服给药。因此,本研究以肠MCT1为靶点,以丁二酸为转运体识别基团,设计合成了肠MCT1靶向的阿糖胞苷口服酰胺前药,用于提高其口服生物利用度。由于酰胺键良好的稳定性,该前药在pH 1.2和6.8的磷酸盐缓冲液中的降解半衰期达到10 h以上,在pH 7.4磷酸盐缓冲液、血浆和组织匀浆中则被快速降解而释出原型药。Caco-2细胞摄取和细胞转运试验结果表明,该前药的膜渗透性约是阿糖胞苷的9倍,存在H+依赖、温度依赖、MCT1介导的摄取机制。大鼠药动学试验结果显示,该前药口服给药后达峰时间约1.1 h,提示其能快速由肠道吸收入血,口服生物利用度达到32.1%,是原型药的3倍。以上研究表明,肠MCT1可作为口服前药设计的理想靶点。

主 题 词：阿糖胞苷 单羧酸转运蛋白1 靶向 稳定性 渗透性 生物利用度 口服给药 

学科分类：1007[医学-药学类] 1006[医学-中西医结合类] 100706[100706] 10[医学] 100602[100602] 

D　O　I：10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.011

馆 藏 号：203100042...