阿托伐他汀对肝纤维化的改善作用及其机制

作     者：汪楠 陆晔 郝风节 王俊青 WANG Nan;LU Ye;HAO Feng-jie;WANG Jun-qing

作者机构：上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科上海200025 

基　　金：上海市教育委员会高峰高原学科建设计划(20191901) 上海市浦江人才计划(18PJD029) 上海交通大学医工交叉研究基金(YG2021QN21) 

出 版 物：《上海交通大学学报（医学版）》 (Journal of Shanghai Jiao tong University:Medical Science)

年 卷 期：2021年第41卷第12期

页      码：1618-1626页

摘      要：目的·探讨阿托伐他汀在肝纤维化患者和动物模型中的作用及其机制。方法·检索PubMed上他汀类药物治疗不同慢性肝病的文献,起止时间为2010年1月—2020年6月。对肝纤维化发生率、肝功能失代偿发生率及患者总体死亡率进行meta分析。将16只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、阿托伐他汀组、四氯化碳(CCl_(4))注射组、CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组,每组4只。CCl_(4)注射组小鼠以20%体积分数的CCl_(4)按1 mL/kg的剂量,每周行2次腹腔注射;对照组使用同剂量玉米油进行腹腔注射;阿托伐他汀组小鼠每日以15 mg/kg剂量的阿托伐他汀灌胃1次;CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组联合采用上述CCl_(4)和阿托伐他汀的处理方式。4周后处死小鼠,检测血清谷丙转氨酶(glutamicpyruvictransaminase,GPT)、谷草转氨酶(glutamicoxaloacetictransaminase,GOT)浓度;采用天狼星红染色检测小鼠肝内纤维化程度;采用免疫荧光染色检测肝纤维化标志物ⅠA型胶原蛋白(collagenⅠA)的表达;采用实时荧光定量PCR检测肝组织α平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)、collagenⅠ、collagenⅢ,以及白介素(interleukin,IL)-1b、IL-6、转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)的表达;采用免疫印迹法检测肝组织α-SMA蛋白和磷酸化Smad4(pSmad4)蛋白的表达。结果·最终选取9篇文献进行meta分析,结果显示他汀类药物可降低肝病患者肝纤维化、肝功能失代偿的发生率及总体死亡率。在动物实验中,4周处理后,与对照组比较,CCl_(4)注射组和CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组小鼠体质量均显著下降(均P=0.000);而CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组小鼠体质量与CCl_(4)注射组比较,下降程度较轻,组间差异有统计学意义(P=0.040)。与对照组比较,CCl_(4)注射组和CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组小鼠GPT、GOT浓度均显著上升(均P=0.000);而CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组小鼠肝酶与CCl_(4)注射组比较,GPT、GOT上升幅度均较小,组间差异有统计学意义(P=0.020)。天狼星红染色显示CCl_(4)注射组肝内纤维过度沉积,免疫荧光染色显示collagenⅠA在CCl_(4)注射组中高表达。实时荧光定量PCR、免疫印迹法检测结果显示:与对照组相比,CCl_(4)注射组中α-SMA蛋白表达升高,α-SMA、collagenⅠ、collagenⅢ的mRNA表达升高(均P<0.05);而CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组与CCl_(4)注射组比较,上述指标均有所下调,差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组相比,CCl_(4)注射组中IL-1b、IL-6的mRNA表达轻微上升,TGF-β的mRNA表达显著升高(均P<0.05);而CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组与CCl_(4)注射组比较,IL-1b、IL-6的mRNA表达显著升高,TGF-β的mRNA表达显著降低,差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组相比,CCl_(4)注射组pSmad4蛋白表达升高;而CCl_(4)注射联合阿托伐他汀组与CCl_(4)注射组相比,pSmad4蛋白表达较低。结论·阿托伐他汀可能通过调控TGF-β通路,延缓肝纤维化的发生及发展。

主 题 词：阿托伐他汀 肝纤维化 炎症 转化生长因子β 信号通路 

学科分类：1002[医学-临床医学类] 100201[100201] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.3969/j.issn.1674-8115.2021.12.011

馆 藏 号：203107149...