程序性死亡[蛋白]-1抑制剂诱导小鼠心肌炎模型的建立

作     者：陈怡帆 程蕾蕾 沈毅辉 张卉 汪雪君 许宇辰 葛均波 CHEN Yifan;CHENG Leilei;SHEN Yihui;ZHANG Hui;WANG Xuejun;XU Yuchen;GE Junbo

作者机构：复旦大学附属中山医院心内科上海200032 上海市心血管病研究所上海200032 国家放射与治疗临床医学研究中心上海200032 复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海200032 

基　　金：国家自然科学基金(82170359) 上海介入治疗工程技术研究中心(19DZ2250300) 国家放射与治疗临床医学研究中心(19MC1910300) 

出 版 物：《中国癌症杂志》 (China Oncology)

年 卷 期：2022年第32卷第7期

页      码：606-613页

摘      要：背景与目的:程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法:选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组(control组)、自身免疫性心肌炎组(TnⅠ组)和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)相关心肌炎组(TnⅠ+anti-PD-1组),每组10只。除control组外,分别于第1、7天给小鼠皮下注射0.1 mL含有0.25 mg小鼠心肌TnⅠ肽段的完全弗氏佐剂。TnⅠ+anti-PD-1组自第7天起,每次5 mg/kg腹腔注射PD-1抑制剂,每2 d给药1次,共5次,累积剂量25 mg/kg。观察小鼠的一般状态、死亡率、心脏指数、超声心动图、心肌病理学改变、血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)及CK同工酶(CK isoenzyme,CK-MB)水平。结果:与control组相比,造模第21、56天,TnⅠ和TnⅠ+anti-PD-1组体重均显著下降(P0.05),TnⅠ+anti-PD-1组显著增加(P<0.05),且左心室射血分数(ejection fraction,EF)显著下降(P<0.001)。急性心肌炎期,TnⅠ组心外膜下见少量炎症细胞浸润,TnⅠ+anti-PD-1组心外膜下见大量炎症细胞浸润,心肌细胞坏死。扩张型心肌病期,TnⅠ组炎症细胞浸润减少,心肌细胞轻度边界不清、空泡化,TnⅠ+anti-PD-1组细胞坏死、空泡化、核异形更显著。第56天,TnⅠ+anti-PD-1组血清CK、CK-MB显著升高(P<0.001),且较TnⅠ组升高更明显(CK:P<0.01;CK-MB:P<0.05)。结论:建立了PD-1抑制剂诱导的、低死亡率的小鼠心肌炎模型,以心肌急慢性自身免疫炎性改变、左心室EF下降、心肌酶谱升高为突出特征。设计合成了特殊的小鼠心肌TnⅠ肽段,强化了PD-1抑制剂的造模效果。

主 题 词：程序性死亡[蛋白]-1抑制剂 免疫检查点抑制剂相关心肌炎 小鼠 模型 

学科分类：1002[医学-临床医学类] 100201[100201] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.07.004

馆 藏 号：203113758...