融合肽TP5-RGDR与神经纤毛蛋白1对接的结构模拟和优化

作     者：陈璐 郑珩 劳兴珍 CHEN Lu;ZHENG Heng;LAO Xing-zhen

作者机构：中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009 

基　　金：国家自然科学基金(No:82073767) 

出 版 物：《药物生物技术》 (Pharmaceutical Biotechnology)

年 卷 期：2022年第29卷第5期

页      码：460-465页

摘      要：胸腺五肽(TP5)是一种由5个氨基酸组成的抗肿瘤多肽(序列RKDVY),可以促进胸腺成熟,调节免疫,常用于癌症的辅助治疗。有研究表明C端存在R/KXXR/K结构的多肽可以与神经纤毛蛋白1(NRP1)识别和结合而具有肿瘤归巢和细胞内化特性,能够增强药物递送。为了增强TP5的肿瘤靶向性,增强抗肿瘤效果,本实验设计了TP5-RGDR融合肽,通过计算机模拟TP5-RGDR与神经纤毛蛋白1(NRP1)结合的情况,使用MOE软件分析发现C端增加了RGDR能够增强药物的靶向性,预测了其与NRP1结合的情况,并阐明了该肽段与受体相互作用的具体信息。TP5-RGDR的R9与NRP1的D48和K79形成氢键,R6与E76形成氢键,RGDR部分与受体活性区域产生广泛连接,使配体药物牢牢连接到NRP1。并且,作者构建的83种位点突变的对接结果显示,TP5-KGDR与NRP1同样具有广泛的相互作用,但是键能会在一定程度上降低;将R9替换为K9会大幅降低末端残基的活性;D8替换为E8是可以考虑的方向,TP5-RGER也满足C端规则,但对接整体打分降低;7号位的甘氨酸明显不适宜更改。本实验通过计算机模拟的方法,成功对接了TP5-RGDR和NRP1,预测到RGDR能够促进TP5深入到细胞内部,渗透到肿瘤组织内部。在分子水平探索了TP5-RGDR的增强肿瘤靶向的机理,所有这些结果为新型抗肿瘤药物的设计提供理论依据。

主 题 词：TP5 抗癌 免疫 NRP1 分子对接 靶向性 氨基酸 C端规则 

学科分类：0710[理学-生物科学类] 071010[071010] 081704[081704] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-轻工类] 

D　O　I：10.19526/j.cnki.1005-8915.20220504

馆 藏 号：203115572...