拉帕替尼和阿司匹林双联化合物的设计、合成及其体外活性研究

作     者：袁盼盼 郭凯丽 姚琳 过晓芳 刘继平 王斌 王国全 朱星枚 YUAN Panpan;GUO Kaili;YAO Lin;GUO Xiaofang;LIU Jiping;WANG Bin;WANG Guoquan;ZHU Xingmei

作者机构：陕西中医药大学陕西省中医药基础与新药研究重点实验室陕西咸阳712046 陕西省中医药管理局中药药效与物质基础重点实验室陕西咸阳712046 空军军医大学药学系药物化学与药物分析教研室陕西西安710032 西安工业大学理学院陕西西安710021 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(81402186、62102304) 陕西省教育厅重点实验室项目(21JS015) 陕西中医药大学学科创新团队项目(2019-YL13) 

出 版 物：《中国医药导报》 (China Medical Herald)

年 卷 期：2023年第20卷第16期

页      码：16-20页

摘      要：目的设计、合成拉帕替尼和阿司匹林双联化合物,探究其体外活性。方法采用拼合原理,以拉帕替尼和阿司匹林为原料合成孪药(CompdⅠ)。将人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞BT474分为空白组、阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组。CCK-8法和平板克隆法测定半数抑制浓度(IC_(50))和细胞克隆形成率;分子对接考察CompdⅠ与AMPK/mTOR通路蛋白及环氧合酶1蛋白的结合情况;Western blot揭示AMPK/mTOR通路蛋白的表达水平。结果以拉帕替尼和阿司匹林为原料经过缩合反应合成CompdⅠ,产率为78%,熔点为101.7~102.7℃。培养24、48、72 h,CompdⅠ与拉帕替尼和阿司匹林的IC_(50)比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与空白组比较,阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组的克隆形成率更低;与阿司匹林组、拉帕替尼组比较,CompdⅠ组的克隆形成率更低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。CompdⅠ与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、AMPK、Akt1和mTOR结合能绝对值均≥5 kcal/mol,与EFGR、Akt1、mTOR对接能较拉帕替尼更低,但与环氧合酶1不能结合。与空白组比较,CompdⅠ组和拉帕替尼组EGFR、HER2、p-Akt1-Ser124、p-Akt1-Ser169、Akt1、p-mTOR及mTOR下调,阿司匹林组p-Akt1-Ser169、p-mTOR下调,CompdⅠ组p-AMPK和AMPK上调,拉帕替尼组AMPK上调,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与拉帕替尼组比较,CompdⅠ组p-AMPK上调,差异有高度统计学意义(P<0.01)。结论CompdⅠ有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性,其主要通过激动AMPK,抑制HER2/mTOR通路发挥作用。

主 题 词：阿司匹林 拉帕替尼 孪药 分子对接 HER2阳性乳腺癌 

学科分类：1007[医学-药学类] 100701[100701] 10[医学] 

D　O　I：10.20047/j.issn1673-7210.2023.16.03

馆 藏 号：203122508...