呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类衍生物的设计、合成及3CL^(pro)蛋白酶抑制活性研究

作     者：李慧丽 姜飞 李珏 江渝斌 沈祥春 LI Hui-li;JIANG Fei;LI Jue;JIANG Yu-bin;SHEN Xiang-chun

作者机构：贵州医科大学药学院/天然药物资源优效利用重点实验室贵州贵阳550025 

基　　金：国家自然科学基金项目(U1812403-4-4) 贵州省普通高等学校青年科技人才成长项目(黔教合KY字249号、250号) 贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-464、gzwkj2022-466) 贵州省科学技术厅基础研究计划项目(黔科合基础-ZK一般553、黔科合基础-ZK一般308、黔科合基础-ZK重点035) 贵州医科大学国自然培育项目(20NSP052) 贵州医科大学博士启动基金项目(YJ2020-BK035) 贵州省科技计划项目(黔科合中引地003) 

出 版 物：《中国药物化学杂志》 (Chinese Journal of Medicinal Chemistry)

年 卷 期：2023年第33卷第8期

页      码：570-580页

摘      要：目的 设计合成一系列呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类新型冠状病毒3CL蛋白酶(SARS-CoV-2 3CL^(pro))抑制剂,并进行体外抗病毒活性以及细胞安全性评价。方法 以苯并[b]噻吩-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯(6)为先导化合物,对其苯并噻吩环进行结构改造。以苯并呋喃-2-甲酸或呋喃-2-甲酸衍生物与5-氯吡啶-3-醇为起始原料,经亲核取代、水解、缩合等反应合成15个目标化合物。采用FRET方法评估目标化合物对SARS-CoV-2 3CL^(pro)的抑制活性,采用MTT法初步评价目标化合物对人宫颈癌细胞(HeLa)以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的安全性。结果 合成了15个新型SARS-CoV-2 3CL^(pro)抑制剂,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HR-ESI-MS确证;其中,化合物9、11~13、19和20具有良好的3CL^(pro)蛋白酶抑制活性,除化合物15和16对HUVEC细胞显示出一定的细胞毒性,其他化合物对正常细胞均具有较好的安全性。结论 化合物9和20具有显著的抑制SARS-CoV-2 3CL^(pro)活性作用,其IC_(50)值分别为14.85 nmol·L^(-1)和23.24 nmol·L^(-1),优于奈玛特韦(IC_(50)=49.44 nmol·L^(-1)),且具有较好的细胞安全性,值得进一步深入研究。

主 题 词：呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类衍生物 新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂 合成 

学科分类：1007[医学-药学类] 100701[100701] 10[医学] 

D　O　I：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.08.002

馆 藏 号：203123302...