抗抑郁候选新药SIPI6116手性异构体的合成及大鼠体内药动学研究

作     者：王慧莹 贾萌 周爱南 李建其 WANG Hui-ying;JIA Meng;ZHOU Ai-nan;LI Jian-qi

作者机构：上海工程技术大学化学化工学院上海201620 中国医药工业研究总院有限公司上海医药工业研究院有限公司化学制药新技术中心上海201203 中国科学院上海药物研究所上海201203 

基　　金：国家十二五重大专项子课题项目(2012ZX09102-101-008) 国家自然科学青年基金项目(81302631) 

出 版 物：《中国药物化学杂志》 (Chinese Journal of Medicinal Chemistry)

年 卷 期：2023年第33卷第8期

页      码：561-569页

摘      要：目的设计合成对5-HT/NE/DA再摄取有抑制作用的抗抑郁候选化合物SIPI6116的两个手性异构体,并对SIPI6116、(+)-SIPI6116和(-)-SIPI6116在大鼠体内的药动学特征进行研究。方法以邻二氯苯(1)和3-氯丙酰氯(2)为原料,经Friedel-Crafts酰基化反应得到3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-1-丙酮(3),3与二甲胺盐酸盐经取代反应得到1-(3,4-二氯苯基)-3-二甲氨基-1-丙酮(4),4经硼氢化钠还原得到1-(3,4-二氯苯基)-3-二甲氨基-1-丙醇(5),5经手性拆分后与对甲苯磺酰氯、吗啉采用“一锅法”制得(+)-SIPI6116和(-)-SIPI6116。采用高效液相-串联质谱(LC-MS/MS)测定大鼠血浆和脑组织中SIPI6116消旋体及其两个手性异构体的浓度,并考察其在大鼠体内的药动学特征以及在体内是否发生构型转化。结果与结论合成并考察了SIPI6116及其两个手性异构体在大鼠体内的药动学特征,结果显示(-)-SIPI6116的药动学数据更理想,且两个光学异构体在体内未发生构型转化,研究结果为(-)-SIPI6116的后续开发提供了依据。

主 题 词：再摄取抑制作用 手性拆分 药动学 手性异构体 

学科分类：1007[医学-药学类] 100701[100701] 10[医学] 

D　O　I：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.08.001

馆 藏 号：203123304...