新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC)的设计合成及活性评价

作     者：许子威 周卯 高安慧 桂双英 白海云 XU Zi-wei;ZHOU Mao;GAO An-hui;GUI Shuang-ying;BAI Hai-yun

作者机构：安徽中医药大学合肥230012 沈阳药科大学沈阳110016 南通市海门长三角药物高等研究院江苏南通226133 药物制剂技术与应用安徽省重点实验室合肥230012 百极弘烨医药科技有限公司江苏南通226133 

出 版 物：《中南药学》 (Central South Pharmacy)

年 卷 期：2024年第22卷第6期

页      码：1484-1490页

摘      要：目的 设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法 以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的骨架跃迁思路对其进行结构改造,成功合成了一系列新型BTK PROTACs,通过时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)、MTS法和蛋白质免疫印迹法分别测定目标化合物的激酶活性、细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解活性。结果 共合成6个目标化合物(化合物B~G),活性测试结果显示,大部分化合物都具有优异的细胞增殖抑制活性和BTK降解活性,其中化合物B表现出较优的BTK蛋白降解能力,其半数最大降解浓度(DC_(50))值约为0.1 nmol·L^(-1)。结论 基于NX-5948,通过骨架跃迁的方法设计合成了一类新颖的BTK PROTAC化合物,进行了构效关系的初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

主 题 词：布鲁顿氏酪氨酸激酶 蛋白水解靶向嵌合体 NX-5948 BTK PROTAC 抗肿瘤活性 

学科分类：1007[医学-药学类] 100705[100705] 10[医学] 

D　O　I：10.7539/j.issn.1672-2981.2024.06.014

馆 藏 号：203128245...