3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学

作     者：林峰 付新梅 王超 蒋思宇 王景辉 张述伟 杨凌 李燕 

作者机构：大连理工大学化工学院辽宁大连116024 大连理工大学精细化工国家重点实验室辽宁大连116024 中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组辽宁大连116023 

基　　金：国家自然科学基金(11201049)资助项目 

出 版 物：《物理化学学报》 (Acta Physico-Chimica Sinica)

年 卷 期：2016年第32卷第11期

页      码：2693-2708页

摘      要：3C-like蛋白酶是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-Co V)等其它冠状病毒的繁殖过程中极为重要的蛋白酶。它已成为人类在抗冠状病毒领域中的研究热点。本文基于计算生物学方法对与MERS-Co V同属的蝙蝠冠状病毒HKU4(HKU4-Co V)的43个肽类3C-like蛋白酶抑制剂分子,建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。在基于配体叠合的基础上,发现比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)中的四个场组合(位阻场、静电场、氢键供体场与氢键受体场)为最优的模型(Q2=0.522,R2ncv=0.996,R2pre=0.904;Q2:交叉验证相关系数,R2ncv:非交叉验证相关系数,R2pre:验证集分子的预测值相关系数),并借助该模型通过分子对接(docking)与分子动力学(MD)方法阐明了配受体结合作用。实验结果表明:(1)基于最优的Co MSIA模型基础上的三维等势图形象地说明了分子基团的位阻作用、静电作用、氢键供体与氢键受体作用对分子生物活性的影响;(2)分子对接研究结果显示了疏水性以及结晶水、氨基酸His166和Glu169在配体和受体结合过程中产生重要作用;(3)分子动力学模拟进一步验证了分子对接模型的可靠性,并发现了两个新的关键氨基酸Ser24与Gln192,它们与配体产生了两个较强的氢键。此外,根据这些结果,一些新的具有潜在抑制活性的肽类化合物作为3C-like蛋白酶抑制剂被获得。以上结果能够帮助深入了解3C-like蛋白酶与肽类抑制剂的作用机理,并且能够为今后的抗MERS-Co V药物设计提供有价值的参考。

主 题 词：中东呼吸综合征冠状病毒 3C-like蛋白酶 肽类抑制剂 三维定量构效关系 分子对接 分子动力学 

学科分类：1007[医学-药学类] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.3866/PKU.WHXB201608121

馆 藏 号：203208261...