基于共晶体结构设计全新PARP1抑制剂的合成及在三阴性乳腺癌中诱导凋亡机制的研究

作     者：符雷蕾 张岚 姚大红 刘博 欧阳亮 

作者机构：四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室生物治疗协同创新中心四川成都610041 

基　　金：国家自然科学基金(NSFC 81473091) 中国博士后科学基金(2015M580794) 

出 版 物：《中国药理学与毒理学杂志》 (Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)

年 卷 期：2016年第30卷第10期

页      码：1063-1063页

摘      要：目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物编号为OL-1(2-(11-(3(-dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide)。结果 OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μmol·L-1),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖。并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性。结论 OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中。

主 题 词：聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1 晶体结构 PARP1抑制剂(OL-1) 三阴性乳腺癌 细胞凋亡 

学科分类：1007[医学-药学类] 1006[医学-中西医结合类] 100706[100706] 100701[100701] 10[医学] 100602[100602] 

核心收录：

馆 藏 号：203208782...