P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷致癌性验证试验的敏感性研究

作     者：霍桂桃 杨艳伟 刘甦苏 范志云 吕建军 周舒雅 李芊芊 林志 屈哲 张頔 祝清芬 国明 汪巨峰 范昌发 HUO Gui-tao;YANG Yan-wei;LIU Su-su;FAN Zhi-yun;L(U) Jian-jun;ZHOU Shu-ya;LI Qian-qian;LIN Zhi;QU Zhe;ZHANG Di;ZHU Qing-fen;GUO Ming;WANG Ju-feng;FAN Chang-fa

作者机构：中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 山东省食品药品检定研究院济南250101 

基　　金：国家科技重大专项(No.2008ZX09305)资助 

出 版 物：《药物分析杂志》 (Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis)

年 卷 期：2017年第37卷第7期

页      码：1188-1195页

摘      要：目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES细胞中,通过打靶技术敲除p53基因的第2~5外显子后对获得的P53^(+/-)基因敲除小鼠进行PCR基因型鉴定,再与普通C57BL/6小鼠杂交,获得的后代再通过PCR筛选获得基因敲除动物(命名为B6-Trp^(tm1)/NIFDC)。尿烷验证试验共设计3个组,阴性对照组(野生型小鼠):给予生理盐水,尿烷组1(P53^(+/-)敲除小鼠):给予尿烷,尿烷组2(野生型小鼠):给予尿烷,给药方式为腹腔注射共给药3次,给药剂量为1 000 mg·kg^(-1)。给药后第8周开始肿瘤触诊观察,每周1次。给药后6个月后进行计划剖解,通过大体剖检和组织病理学检查以评价P53^(+/-)敲除小鼠对尿烷致癌作用的敏感性。结果:成功获得杂合的P53^(+/-)基因敲除小鼠,给予尿烷后可诱发P53^(+/-)敲除小鼠发生肝脏血管扩张、肺腺瘤、颌下腺血管瘤及脾脏淋巴瘤,病变发生率分别为94.4%、33.3%、5.6%、5.6%;野生型小鼠肝脏血管扩张及肺脏腺瘤的发生率分别为36.8%、10.5%;阴性对照组无肿瘤发生。结论:本研究初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷的致癌敏感性高于野生型小鼠,该模型有望将来是临床前药物安全性评价致癌性实验短期体内试验候选模型之一。

主 题 词：尿烷 基因敲除小鼠 药物安全性评价 致癌性实验 基因修饰动物模型 

学科分类：1007[医学-药学类] 100704[100704] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.16155/j.0254-1793.2017.07.05

馆 藏 号：203254234...