含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

作     者：唐光辉 张娅 张玉萍 周朋朋 林治华 王远强 TANG Guanghui ZHANG Ya ZHANG Yuping ZHOU Pengpeng LIN Zhihua WANG Yuanqiang

作者机构：重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054 药物化学与分子药理学重庆市重点实验室重庆400054 

基　　金：国家自然科学基金(批准号:31400667) 重庆市教委科学技术研究项目(批准号:KJ1400932 KJ1500902 KJ1600908) 重庆市基础研究与前沿技术研究项目(批准号:csc2014jcyj A10044 cstc2013jcyj A10019) 重庆高校创新团队建设计划项目(批准号:CXTDX201601031)资助~~ 

出 版 物：《高等学校化学学报》 (Chemical Journal of Chinese Universities)

年 卷 期：2017年第38卷第11期

页      码：2061-2069页

摘      要：选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.

主 题 词：含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 分子对接 比较分子力场分析 比较分子相似性指数分析 Topomer CoMFA 分子动力学 

学科分类：081704[081704] 07[理学] 070304[070304] 08[工学] 0817[工学-轻工类] 0703[理学-化学类] 

核心收录：

D　O　I：10.7503/cjcu20170237

馆 藏 号：203277789...