基于作用机制的氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂的分子设计

作     者：吴倩 高庆平 李丹 刘莉 李燕 杨凌 WU Qian;GAO Qing-Ping;LI Dan;LIU Li;LI Yan;YANG Ling

作者机构：潍坊学院化学化工与环境工程学院化工教研室山东潍坊261061 潍坊职业学院化学工程学院化工教研室山东潍坊262737 大连理工大学化工与环境生命学部材料科学与化工系辽宁大连116024 中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组辽宁大连116023 

基　　金：国家自然科学基金(No.11201049) 山东省自然科学基金(No.ZR2016BQ40) 潍坊学院博士科研基金(No.2018BS07)资助~~ 

出 版 物：《中国生物化学与分子生物学报》 (Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology)

年 卷 期：2018年第34卷第7期

页      码：740-746页

摘      要：天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向。本文以59个氨基恶唑啉呫吨类BACE1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指数(comparative molecular similarity index,Co MSIA)和分子对接方法,深入挖掘影响抑制剂活性的特征结构,以及抑制剂与BACE1间的结合模式和作用力类型,并以此为基础设计新型抑制剂并预测其活性。Co MSIA模拟结果表明,由立体场、静电场、疏水场和氢键供体场4个场组合建立的构效关系模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数Q2=0.48,非交叉验证相关系数Rncv2=0.94,外部预测相关系数Rpre2=0.85;通过分子对接,发现抑制剂占据了靶标的S3、S1和S2 位点,与BACE1之间的结合主要是通过氢键作用力和π-π堆积作用实现的;占据S2 位点的R取代基是立体场、静电场和疏水场影响的敏感区域,氨基恶唑啉核心官能团是氢键供体场的敏感区域。基于以上分析获得的抑制剂特征结构信息及其与蛋白质受体的作用机制,成功设计出了新的分子并预测了抑制活性。实验所得模型和信息,为后续新型BACE1抑制剂的结构优化和改造提供了重要理论依据。

主 题 词：氨基恶唑啉呫吨类衍生物 BACE1抑制剂 特征结构 相互作用机制 分子设计 

学科分类：071011[071011] 0710[理学-生物科学类] 07[理学] 

核心收录：

D　O　I：10.13865/j.cnki.cjbmb.2018.07.08

馆 藏 号：203304801...