新型N1-取代-1,8-萘啶-3-甲酰胺类ASBT抑制剂的设计、合成及活性研究

作     者：赵跃 高梦远 刘洪涛 李文燕 何红伟 王菊仙 ZHAO Yue;GAO Meng-yuan;LIU Hong-tao;LI Wen-yan;HE Hong-wei;WANG Ju-xian

作者机构：中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机合成室北京100050 河北师范大学化学与材料科学学院石家庄050024 河北省人民医院药学部石家庄050051 

基　　金：国家自然科学基金(81473098、1473099) 河北省自然科学基金(H2018307055) 

出 版 物：《中国医药生物技术》 (Chinese Medicinal Biotechnology)

年 卷 期：2018年第13卷第4期

页      码：305-312页

摘      要：目的设计、合成新型N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物,测定其对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性,考察N1位取代基对化合物活性的影响。方法以2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲和取代、环合、水解等9步反应制备目标化合物,其结构均经质谱和核磁氢谱分析确证。以S-1647为阳性对照,利用放射性结合试验(RBA)法测定目标化合物的ASBT抑制活性。结果合成了N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物48个,活性结果表明目标化合物均具有较好的ASBT抑制活性,其中7个化合物10b_2、10c_3、10c_6、10d_2、10d_3、10d_6和10d_7在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率均大于90%,抑制活性明显高于阳性对照物S-1647(76.1%)。结论目标化合物中N1位连接链的长度对活性有较大的影响,当烷基链为5～7个碳原子时化合物的ASBT抑制活性较好,其中烷基链的碳原子数为7的化合物10d的ASBT抑制活性最好;连接链末端为季铵盐取代的化合物ASBT抑制活性明显优于叔胺取代的化合物。

主 题 词：化学技术,合成 N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺 顶端钠依赖性胆酸转运体 抗胆固醇血症药 

学科分类：1007[医学-药学类] 10[医学] 

D　O　I：10.3969/j.issn.1673-713X.2018.04.004

馆 藏 号：203310741...