含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂的合成及抗肿瘤活性
作者机构：沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室辽宁沈阳110016 东北制药集团股份有限公司辽宁沈阳110026
基 金：国家自然科学基金项目(81673308) 沈阳药科大学创新创业训练计划项目(201710163000064)
出 版 物：《中国药物化学杂志》 (Chinese Journal of Medicinal Chemistry)
年 卷 期：2018年第28卷第5期
页 码：347-355页
摘 要：目的设计并合成结构新颖的含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂。方法基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计了含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类新化合物;以2-氟硝基苯为原料,经取代、氯代、氧化、还原、环合、N-烃化反应得到关键中间体4-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]1,1-二氧代噻嗪,该中间体与取代芳胺进行氨解反应得目标化合物Ⅰ_1~Ⅰ_(11);化合物Ⅰ_(11)与环胺进行Mannich反应得到目标物Ⅰ_(12)~Ⅰ_(15)。采用MTT法及HTRF激酶测试法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了15个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、~1H-NMR谱确证;部分目标化合物显示出较好的活性,其中,4-(5-氯-2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]噻嗪-1,1-二氧化物(Ⅰ_1)活性最为突出,其抑制人间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas299和人肺腺癌细胞株H2228的IC_(50)值分别为0.024、0.14μmol·L^(-1),化合物Ⅰ_1抑制ALK激酶的IC_(50)值为14.2 nmol·L^(-1),与色瑞替尼接近。
主 题 词：芳氨基嘧啶 苯并1,1-二氧代噻嗪 间变淋巴瘤激酶(ALK) 合成 抗肿瘤活性
学科分类：1007[医学-药学类] 100701[100701] 10[医学]
D O I：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2018.05.001
馆 藏 号：203394405...
