R基团搜索策略用于HEA类β分泌酶抑制剂的三维定量构效关系研究与分子虚拟筛选

作     者：史博智 刘永澜 李月婷 王贵学 梁桂兆 

作者机构：重庆大学生物流变科学与技术教育部重点实验室生物工程学院重庆400044 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(10901169) 重庆市科技攻关项目资助(国际科技合作)(cstc2012gg-gjhz10003) 重庆大学生物工程学院985工程人才创新基金资助项目(2012985sw-rccx-001) 

出 版 物：《生物医学工程学杂志》 (Journal of Biomedical Engineering)

年 卷 期：2014年第31卷第1期

页      码：196-204页

摘      要：β分泌酶是治疗阿尔茨海默病(AD)的理想作用靶点。采用以R基团技术为核心的Topomer CoMFA研究HEA类β分泌酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),构建了拟合与预测能力良好的3D-QSAR模型,得到拟合、交叉与外部验证的复相关系数分别为r2=0.928,q2loo=0.605和r2pred=0.626。通过3D-QSAR模型搜索ZINC化合物结构片段源,得到活性贡献提高的R基团并结合公共骨架设计得到15个新颖化合物,其预测活性值均优于训练集中的活性最高分子。用分子对接研究新设计化合物与β分泌酶的相互作用模式,结果表明,氢键和疏水性是影响亲和力的重要因素。研究表明,基于R基团的Topomer CoMFA与Topomer Search可以有效地筛选和设计HEA类β分泌酶抑制剂,所设计的分子为AD药物的研发提供了新的候选物。

主 题 词：β分泌酶 三维定量构效关系 R基团 Topomer CoMFA Topomer Search 分子对接 

学科分类：0831[工学-公安技术类] 1007[医学-药学类] 0836[0836] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.7507/1001-5515.20140038

馆 藏 号：203458435...