微囊藻毒素衍生物的化学酶法合成及活性评价

作     者：方剑 何魁芳 季赛 朱鹏 金海晓 严小军 FANG Jian;HE Kui-Fang;JI Sai;ZHU Peng;JIN Hai-Xiao;YAN Xiao-Jun

作者机构：宁波大学应用海洋生物技术教育部重点实验室浙江宁波315211 

基　　金：国家自然科学基金(No.40906080) 浙江省海洋生物技术产业科技创新团队(No.2010R50029) 海洋公益性行业科研专项(No.201305013) 宁波大学学科项目(No.xkc11003) 宁波大学科研基金(No.XYL11014)~~ 

出 版 物：《中国生物化学与分子生物学报》 (Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology)

年 卷 期：2014年第30卷第7期

页      码：706-713页

摘      要：微囊藻毒素是一类环七肽蓝藻环肽化合物,目前自然界已发现70多种,其中microcystins-LR型因其独特的化学结构特征以及特异的磷酸酶结合模式,越来越受到药物化学家的关注.但因其天然结构中含有2个稀有氨基酸(Adda和Mdha),这使其化学全合成的难度增加,同时使其具有极高肝脏代谢毒性,严重影响了microcystin-LR作为新型的磷酸酶抑制剂的开发前景.本文以蛋白磷酸酶PP2A特异性抑制活性的micorcystin-LR为模板化合物,通过构效分析和GOLD 5.0分子对接结果,用L-Phe和L-炔丙基甘氨酸分别替代Adda和Mdha,设计出1个结合模式与模板较为一致的micorcystin类似物,并利用铜绿微囊藻(Microcystis aeruginosa)NRPS/PKS生物合成基因簇中TE结构域,在体外成功催化合成.该microcystin类似物的体外蛋白磷酸酶抑制实验显示有一定的抑制效果,虽与microcystin-LR本身还存在一定差距,但该microcystin类似物由于将引起肝脏毒性的主要残基Adda进行了取代,因此可以预见本研究最终合成的microcystin衍生物其对磷酸酶抑制活性降低同时,也将相应的降低对肝脏的毒性.这为开发新的低毒的磷酸酶抑制剂提供了一个新的选择对象,也为今后micorcystin衍生物的合成提供了一个新的合成思路.

主 题 词：微囊藻毒素 环肽 生物催化 蛋白磷酸酶抑制剂 

学科分类：0710[理学-生物科学类] 071010[071010] 081704[081704] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-轻工类] 

核心收录：

D　O　I：10.13865/j.cnki.cjbmb.2014.07.013

馆 藏 号：203566420...