喜树碱类抗肿瘤药物的量子化学与定量构效关系研究

作     者：宋云龙 张万年 季海涛 盛春泉 周有骏 朱驹 吕加国 

作者机构：中国人民解放军第二军医大学药学院上海200433 

基　　金："973"国家重点基础研究项目子项目(G1998051104) 国家自然科学基金资助项目(39970874) 

出 版 物：《计算机与应用化学》 (Computers and Applied Chemistry)

年 卷 期：2002年第19卷第1期

页      码：4-8,18页

摘      要：喜树碱类抗肿瘤药物是DNA拓扑异构酶Ⅰ(1bpoisomerase I,TopoI)的特异性抑制剂,目前已广泛应用于临床。为阐明喜树碱类化合物的作用模式,特别是A环取代基对活性的贡献,本研究基于前期喜树碱构象系统研究及其与TopoI-DNA共价复合物对接研究得到的药效构象,依次模建并优化了21个A环取代的喜树碱类化合物。结合偏最小二乘法和遗传算法,系统考察了36个分子描述符对活性的影响,包括半经验AM1方法计算得到的表征电性效应的量化描述符、立体描述符以及得自文献的疏水参数等。得到的A环取代的喜树碱类化合物的定量构效关系方程不仅统计意义显著,而且预测能力较强。本研究发现:以苯环亲电取代反应的邻、对位定位基取代喜树碱A环9、10位,活性大大提高,而且除羟基外,9位取代活性均明显高于10位取代;最高占有分子轨道能量(HOMO)对活性意义显著。这些都提示喜树碱与TopoI-DNA共价复合物可以形成电荷迁移复合物,为下一步合理设计、合成新型高效喜树碱衍生物打下了基础。

主 题 词：喜树碱 拓扑异构酶Ⅰ 定量构效关系 偏最小二乘法 遗传算法 抗肿瘤药物 量子化学 

学科分类：1007[医学-药学类] 10[医学] 100701[100701] 

核心收录：

D　O　I：10.3969/j.issn.1001-4160.2002.01.002

馆 藏 号：203581747...