Furin/kexin蛋白质前体加工酶抑制剂的理性再设计

作     者：叶玉珍 费浩 丁达夫 

作者机构：中国科学院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所!上海200031 

基　　金：国家重点基础研究发展规划项目课题(No .G19980 5 112 1) 国家自然科学基金重大项目课题(No .39990 6 0 0 0 3) 中国科学院知识创新 

出 版 物：《Acta Biochimica et Biophysica Sinica》 (生物化学与生物物理学报(英文版))

年 卷 期：2001年第33卷第5期

页      码：504-512页

摘      要：许多重要的生物过程 ,如酶原激活、肽激素合成、病毒蛋白加工和受体成熟 ,均须蛋白质前体加工酶的剪切处理。因此 ,蛋白质前体加工酶可能是一种新药开发的对象。综合利用同源模建技术和序列的进化踪迹分析手段 ,研究了蛋白质前体加工酶furin/kexin与水蛭抑制剂 (eglinC)突变体的相互作用模式 ,阐释furin/kexin各个亚类的底物 /抑制剂特异性的共性和差异性的序列结构基础。在此基础上 ,利用界面再设计策略 (核心算法为异型自洽系综最优化 )进行了furin/kexin抑制剂的理性再设计。分别以模建的水蛭抑制剂 furin ,水蛭素 kex2复合物结构为模板 ,对水蛭抑制剂P1,P2 和P4 位置进行设计 ,计算结果显示这三个位置均是偏好碱性残基 ,与已有的实验结论一致。另外针对furin/kexin各亚类在S′端有较多的特异性残基位置这一特点 ,对抑制剂P′端的残基位置实施改造 ,设计furin和kex2的特异性更高的抑制剂。对于furin ,设计得到的最好突变体是P2 ′Glu P3′Asp P4 ′Arg ;而对于kex2 ,最好的突变体是P2 ′Arg P3′Arg P4 ′Glu ,结构分析显示furin和kex2与相应的水蛭抑制剂突变体形成不同的相互作用模式。这里我们给出了综合利用同源模建技术 ,序列的进化踪迹分析和理性再设计进行酶 抑制剂相互作用研究及抑制剂改

主 题 词：同源模建 进化踪迹分析 界面改造 蛋白质前体加工酶 水蛭抑制剂(eglin C) 

学科分类：0710[理学-生物科学类] 071010[071010] 081704[081704] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-轻工类] 

核心收录：

馆 藏 号：203597035...