新型CDK9小分子抑制剂的设计和发现

作     者：秦立 纪庆 高瀛岱 刘娟妮 杨铭 邵晓枫 熊冬生 QIN Li;JI Qing;GAO Ying-dai;LIU Juan-ni;YANG Ming;SHAO Xiao-feng;XIONG Dong-sheng

作者机构：中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所天津300020 

基　　金：天津市科技计划资助项目(No08ZCKFSH04100) 

出 版 物：《中国药理学通报》 (Chinese Pharmacological Bulletin)

年 卷 期：2009年第25卷第10期

页      码：1299-1303页

摘      要：目的通过同源模建、计算机虚拟筛选和生物活性筛选,寻找新型的CDK9小分子抑制剂。方法采用同源模建方法得到CDK9的三维晶体构象,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行虚拟筛选。采用MTT法对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进行CDK9与小分子之间相互作用的研究,验证化合物对CDK9激酶活性的抑制作用。结果用DOCK程序对三维化合物库虚拟筛选后挑选出得分高的前1000个化合物,按结构差异化分类,最终选择并购买了27个代表性化合物进行进一步生物学活性测定。27个化合物中12个化合物明显抑制肿瘤细胞的增殖,其中1个化合物C-21的半数抑制浓度(IC50)在20μmol.L-1以下。选择C-21类化合物进一步进行研究,结果显示此化合物能够有效抑制各类肿瘤细胞系的增殖。酶学水平研究表明此类化合物能够有效抑制CDK9激酶活性,并在较低浓度范围内呈明显的剂量依赖关系。结论通过同源模建、计算机虚拟筛选、生物活性实验和分子水平研究,得到了一类靶向CDK9的全新的先导化合物。

主 题 词：CDK9 同源模建 小分子抑制剂 RNA polymerase Ⅱ 磷酸化 肿瘤靶点 先导物 

学科分类：1007[医学-药学类] 1002[医学-临床医学类] 1001[医学-基础医学] 100101[100101] 10[医学] 

核心收录：

D　O　I：10.3321/j.issn:1001-1978.2009.10.011

馆 藏 号：203794921...