摘要：As a small catalytic DNA molecule, 10-23 DNAzyme has cleavage ability against complementary RNA. Previous studies of chemical modification have shown that its catalytic core can be further optimized in order to obtain more powerful catalytic ability. The analogues of 2＇-deoxyadenosine （5） and 2＇-deoxyguanosine （6） could improve the cleavage ability of the DNAzyme when positioned at positions A9, （32 and G14 in the catalytic core, respectively. Moreover, their combinatorial incorporations were studied, the results implicated that the effect was position-dependent, and positive additive results could be achieved at some positions. The highly conserved G1, G2 and G14 could be optimized by single or combinatorial modification with 2＇-deoxyguanosine analogues. Chemical modifications on the functional groups of the core residues would be a feasible approach for the optimization of 10-23 DNAzyme.

摘要：小干扰RNA(siRNA)是产生RNA干扰的功能分子,在作为基因研究工具和治疗药物方面具有广泛的前景。为了最有效地沉默靶基因并减少脱靶效应,需对siRNA进行精确设计。本文从提高siRNA的沉默效率、降低siRNA的序列特异性和非序列特异性脱靶效应、siRNA进入RNA诱导沉默复合物时的序列选择倾向性、化学修饰的种类和位点选择策略、靶序列的位置和结构选择等几个方面提出并分析了设计siRNA时需要遵循的原则。

摘要：本文综述了阿尔茨海默病(AD)治疗药物研发所面临的挑战与出路,重点关注近期此类药物研发的新策略。新方法不再墨守"以单一靶标为中心"的研究方法,一批新颖的候选药物应运而生,尤其是靶向内涵体BACE1的抑制剂和靶向线粒体的抗氧化剂等,标志着AD治疗药物研究的显著进步。对药物ladostigil的研究证明了依据多靶点导向配体设计方法研究抗AD药物的可行性。

摘要：通过在细胞生长抑制剂Dolastatin15(D15)的N端引入含环胺基的非天然氨基酸1～3,赋予其构象限制和疏水性,设计合成了21个结构类似物,并进行了体外抑制肿瘤细胞生长的活性评价.结果表明,部分化合物显示出较好的抑制肿瘤细胞生长活性,同时探讨了初步的构效关系.

摘要：BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类BACE1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与BACE1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制BACE1.为寻找新结构的BACE1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟BACE1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用.所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.

摘要：目的开发一类N端含氮杂环结构的新型羟乙基胺(hydroxyethylamine,HEA)类BACE1抑制剂,筛选对抑制活性有贡献的新型N端结构。方法设计并合成了8个N端为含氮杂环的HEA类化合物并鉴定其结构,同时,以儿茶酚类化合物(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)作为阳性对照,分别测定它们对BACE1的抑制活性。结果所有化合物均通过核磁共振氢谱和质谱确证其结构。BACE1抑制活性评价结果表明,其中N端为吲哚结构的化合物Ⅰ6表现出明显的抑制活性。结论含取代基的吲哚结构与BACE1的S2口袋具有一定的相互作用,有利于提高这类化合物对BACE1的抑制活性,可作为进一步研究的先导结构。

摘要：化学修饰为小干扰RNA(siRNA)治疗面临的诸多挑战提供了解决方法。此综述考察现有的各种siRNA修饰方法,包括RNA和双链siRNA结构的各个方面。然后考察化学修饰siRNA的应用,重点关注其作用的专一性(消除免疫反应和杂交依赖性的脱靶作用)和转运方法,同时对酶稳定性和效价也进行了讨论。

摘要：某公司660MW超超临界热电联产机组采用国产自主设计生产的高中压分缸双抽可调供热汽轮机,设计有高压缸预暖系统,机组冷态启动汽轮机冲转暖机时间达265min,造成机组启动成本增加。经系统研究分析,对原汽轮机预暖系统进行优化,增加中压缸预暖系统,在机组盘车状态下对机组进行预暖,将汽轮机冲转时间由265min缩短至约23min,大幅降低了机组启动成本。