摘要：目的为寻找选择性强的碳酸酐酶Ⅸ抑制剂,设计、合成一系列新型的基于糖基结构的香豆素类化合物,并对其酶抑制活性及选择性进行评价。方法以葡萄糖为起始原料,经过全苯甲酰保护、端基溴代、糖苷化和水解反应得到目标化合物(5a~5f)。采用酯酶水解法,以乙酰唑胺为阳性对照,测定了目标化合物对碳酸酐酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅸ的抑制活性;以MTT法检测肿瘤细胞增殖抑制活性。结果与结论合成了6个新型含糖基结构的香豆素类衍生物,目标化合物的结构经;H-NMR和MS确证。碳酸酐酶抑制活性测试和MTT法检测细胞增殖抑制活性结果表明,6个目标化合物均有良好的酶抑制活性,实现了对碳酸酐酶Ⅸ的选择性抑制,并展示了一定的抗肿瘤细胞增殖活性和肿瘤细胞外酸化抑制作用。其中化合物5a的碳酸酐酶Ⅸ抑制活性优于阳性对照药乙酰唑胺,对碳酸酐酶Ⅸ的选择性是对碳酸酐酶Ⅰ的2623倍,具有进一步研究的价值。

摘要：探究烟曲霉羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点的结构特征.首次采用同源建模的方法构建了烟曲霉羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维结构,并通过Ramachandran和Profile-3D图验证了模型的可靠性.然后,利用已知的共结晶配体结构,准确定位了14α-去甲基化酶的活性位点,让伏立康唑与靶点进行对接.通过柔性分子对接方法首次阐明了14α-去甲基化酶抑制剂与靶酶活性位点的相互作用模式,明确了14α-去甲基化酶与该类抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基.本研究为基于烟曲霉14α-去甲基化酶三维结构的药物靶点设计提供重要的参考信息,同时也为抗真菌药的发展奠定坚实的理论基础.