摘要：临床上常用的广谱抗生素无法有效解决抗生素高度耐药ESKAPE菌感染的难题,ESKAPE耐药菌已经成为人类生命健康的重大威胁.抗生素与佐剂的联合治疗是解决抗生素耐药菌感染的重要途径,但是探索对所有ESKAPE耐药菌都具有广谱和高效抗菌活性的抗生素-佐剂组合仍然面临巨大挑战.在这里,我们提出了一种抗生素-佐剂的有效设计策略,将对ESKAPE中耐药阴性菌具有高活性的多粘菌素B(PMB)与模拟宿主防御肽的细菌膜靶向阳离子聚(2-噁唑啉)相结合.我们通过2-噁唑啉单体可控聚合,合成了一系列具有不同疏水性侧链的阳离子聚(2-噁唑啉).研究表明,聚(2-噁唑啉)和PMB的组合效果随着聚(2-噁唑啉)侧链疏水性的提高呈现出从拮抗效应到协同效应的逐渐变化.其中,优选的聚(2-噁唑啉)EACA-POX_(20)显著增强了PMB的抗菌活性,尤其是对于ESKAPE耐药阳性菌的抗菌活性增强了16–32倍.聚(2-噁唑啉)EACA-POX_(20)有效增强了PMB的抗菌活性并扩展了PMB的抗菌谱.聚(2-噁唑啉)和PMB的组合策略能够有效对抗所有耐药ESKAPE病原体,为解决ESKAPE耐药菌提供了新的思路.

摘要：设计合成了与伊曲康唑具有协同活性的系列β-氨基酸聚合物。通过β-氨基酸N-硫代羧基酸酐(β-NTA)开环聚合的方法,将不同比例疏水性单体DL-β-正亮氨酸N-羧基硫代羰基环内酸酐(简称Bu)和阳离子单体N(α)-Z-DL-2,3-二氨基丙酸N-羧基硫代羰基环内酸酐(简称DAP)进行共聚,得到了系列β-氨基酸聚合物(DAP_(x)Bu_(y))_(n)。抗菌测试表明,制备的(DAP_(x)Bu_(y))_(n)聚合物可通过协同增效,有效逆转白色念珠菌(***)对伊曲康唑的耐药性,使伊曲康唑的抗真菌最低抑制质量浓度从单药的大于200μg/mL降低至协同后的3.1μg/mL,即从无效逆转为高效抗真菌活性。此外,(DAP_(x)Bu_(y))_(n)聚合物在400μg/mL的高浓度下基本没有造成明显的人血红细胞溶血和细胞毒性。(DAP_(x)Bu_(y))_(n)聚合物能实现高效协同增效和逆转真菌对伊曲康唑的耐药性。

摘要：设计、合成了一系列聚合度不同的N,N-二甲基-2-噁唑啉聚合物,并用不同链长的烷基溴对聚合物进行季铵盐化。进一步对合成的季铵盐化的聚合物进行了表皮葡萄球菌的最低抑菌浓度、表皮葡萄球菌的最低杀菌浓度以及血红细胞溶血测试。实验结果表明,该聚合物对表皮葡萄球菌具有较好的抗菌活性,同时对血红细胞溶血率较低,展现出较好的选择性,在生物材料领域显示出较为广阔的应用前景。同时该季铵盐化的聚合物对多重耐药菌菌株的抗菌活性略高于对标准菌株的抗菌活性,显示了该类聚合物不仅能应用于抗普通表皮葡萄球菌,而且在抗多重耐药菌方面也有一定的应用潜力。

摘要：微生物感染一直是人类健康的严峻挑战,传统抗生素几乎不可避免地使微生物产生耐药性,因此亟待开发既对耐药细菌、真菌有活性,又不易使微生物产生耐药性的新型抗菌剂.宿主防御肽(host defense peptide,HDP)几乎存在于各种生命形式中并表现出广谱抗菌活性和不易使微生物产生耐药性的特点,近年来作为对抗微生物耐药性的新途径被广泛研究.为解决HDP自身稳定性差(容易被蛋白酶水解)的缺点,多个研究组相继开展HDP模拟物的研究,希望在改善抗菌剂稳定性的同时保持抗菌活性.尼龙3聚合物(β-多肽)是模拟HDP的一类代表性抗菌聚合物.尼龙3聚合物通常由一个亲水性/正电荷亚基和一个疏水性亚基通过不同比例组合来模拟HDP的2个关键性结构特点:正电荷和两亲性结构.通过优化端基基团和聚合物长度、变化亚基的化学结构、探索优化的亲水性/正电荷与疏水性亚基组合以及调节亚基在聚合物中的比例,发现了对多个耐药菌菌株具有高活性和高选择性的尼龙3聚合物.尼龙3对细菌营养细胞和稳定的孢子都显示了活性,同时尼龙3也对游离真菌细胞和真菌生物膜都表现出选择性抗菌活性.这些发现提示了尼龙3对抗微生物耐药性的潜力以及尼龙3作为新型抗菌剂的可能应用.