摘要：二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）作为甘油三酯合成的唯一限速酶,成为治疗肥胖以及其他代谢综合征的重要靶标.利用从具有DGAT1抑制活性的天然产物aphadilactone C分子中重要内酯环与进入临床研究的2-（（1R,4R）-4-（4-（4-氨基-5-氧亚基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂-6（5H）-基）苯基）环己基）乙酸（PF-04620110）,2-（（1R,4R）-4-（4-（6-氨甲酰基-3,5-二甲基对二氮杂苯-2-基）苯基）环己基）乙酸（AZD-7687）分子中杂环单元的重新组合,设计合成了化合物5~8,以此来验证aphadilactone C中内酯环单元是否与已知DGAT1抑制剂中的环己基乙酸部分相等同.最终的活性测试结果显示,化合物5~8并不具有DGAT1的抑制作用.天然产物aphadilactone C的DGAT抑制机制值得深入研究.

摘要：GPR52是一种孤儿G蛋白偶联受体,在纹状体中高度表达,与神经退行性疾病亨廷顿舞蹈症(HD)的发生相关.变异亨廷顿蛋白(mHTT)的蓄积是亨廷顿舞蹈症的主要发病原因.通过拮抗GPR52活性降低m HTT的水平是一种有潜力的新型治疗手段.通过高通量筛选,发现天然产物E7作为共价拮抗剂对GPR52具有一定的抑制作用(IC_(50)=12.0μmol/L).本工作通过保留关键母核α-亚甲基-γ-丁内酯,对E7进行结构简化并改造,设计合成了34个新型α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物,其中(±)-4-甲氧基苯甲酸-[(2S,3R)-4-甲亚基-5-氧亚基-2-(噻吩-2-基)四氢呋喃-3-基]甲基酯(10m)对GPR52具有较好的拮抗活性(IC_(50)=0.58μmol/L).同时,初步确定了此类新型GPR52拮抗剂的构效关系,并验证了α-亚甲基-γ-丁内酯母核的必要性.

摘要：半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于已有研究基础继续进行结构优化,设计合成了多个系列化合物,其中3-{2-[(1E)-3-({3-[(1E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}氨基)-3-氧亚基丙-1-烯基]苯基}丙酸(T9)展现出良好的选择性CysLT1受体拮抗活性和改善的溶解度,其IC50值为(0.0066±0.0023)μmol/L,在水中溶解度为4.16×10^(-5) g/mL.

摘要：死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2(DRAK2)为苏氨酸/丝氨酸激酶,是死亡相关蛋白激酶(DAPK)家族中的一员,在外界刺激的作用下,其过表达具有诱导细胞凋亡的能力.已知高糖、高脂和某些细胞炎性因子均可诱导DRAK2的高表达而引起胰岛β细胞凋亡,提示DRAK2可能在其中扮演着重要的介导作用,因此靶向DRAK2的小分子抑制剂可能为糖尿病治疗提供了一种很有前景的方案.本工作通过对烷基酚类化合物8a进行结构改造,得到了约30个活性化合物,并初步确定了此类新型DRAK2抑制剂的构效关系.

摘要：剪接是将内含子从前体m RNA(pre-m RNA)中移除,并将侧翼外显子连接在一起形成成熟的m RNA的过程,pre-m RNA剪接过程是高等生物中基因表达和蛋白质组学多样性的重要组成部分,但其发生选择性剪接或剪接因子发生突变,都会导致疾病的发生.利用小分子化合物对剪接过程的调控,或为相关疾病的治疗提供另一种选择.利用circmCherry表达体系进行化合物筛选,发现天然产物LeucamideA的简单衍生物对于剪接过程具有一定的抑制作用,以其为先导化合物,进行了结构改造后,新设计合成了约36个噻唑-噁唑双杂环串联结构的化合物,其中2-[(S)-1-(2-{2-[(S)-1-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基丙基]噻唑-4-基}-5-甲基噁唑-4-甲酰胺基)乙基]噁唑-4-甲酸甲酯(9l)对于剪接过程有较强的抑制作用.

摘要：线粒体作为细胞的能量工厂,是细胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要来源。活性氧在诸多生理和病理过程中发挥着重要作用,有证据表明其与衰老、癌症、神经退行性疾病等相关,因此越来越受到人们的关注。一直以来,由于活性氧种类较多,活性较高,特异性地准确检测线粒体内的活性氧存在诸多问题和挑战,其中一种策略是运用线粒体靶向荧光探针。本文介绍了近年来靶向线粒体的选择性活性氧荧光探针的策略和设计方法,介绍其应用并展望未来研究趋势。