摘要：对结构基于唾液酸类的神经氨酸酶抑制剂在抗流感病毒药物研究中的进展进行了综述。

摘要：类肽作为天然活性肽的结构或功能模拟物,具有3个优点:一是能够保留天然肽的底物功能,二是可改善其代谢性质,三是可提高其作用的靶向专一性等特点.高活性的类肽分子设计可通过构象限定、结构改造和非肽模拟物设计的构思等多种手段实现.目前肿瘤化疗药物开发的研究热点已由细胞毒药物转向靶向治疗药物,在肿瘤发生发展过程中起关键作用的许多蛋白酶和肽酶陆续被发现,因此类肽作为潜在的肿瘤化疗药物已倍受关注,而如何设计具有抗肿瘤活性的小分子类肽酶抑制剂则已成为研究的热点.本课题组多年来一直致力于研究开发APN、MMPs及HDACs的小分子类肽抑制剂作为靶向抗肿瘤药物先导物.这三种锌离子依赖性金属蛋白酶在肿瘤的生长侵袭转移、血管生成和基质降解等发展进程中起着关键作用,靶向于该类生物靶点的小分子类肽抑制剂具有开发成为高选择性抗肿瘤药物的巨大潜力.

摘要：组蛋白脱乙酰基酶是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶。它们参与染色体结构的修饰和改造,调节基因转录以及肿瘤抑制因子p53、热休克蛋白90和α-微管蛋白等一些重要蛋白质和细胞因子的活性,对肿瘤发生起到关键作用,是近年来抗肿瘤药物设计的新靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能有效抑制癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡,一些在体内和体外活性较好的HDACi已进入临床试验。本文综述了目前在临床研究中的HDACi的结构特点、活性评价和治疗作用。

摘要：目的综述了HIV1侵入细胞的机制及近年来HIV1侵入细胞抑制剂的研究现状。方法以近几年国内外有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论HIV1侵入靶细胞是一个多步过程,主要包括病毒吸附,协同受体结合,膜融合。针对这一过程设计的药物,可有效地阻断HIV1侵入细胞,从而抑制病毒的感染。

摘要：流感对人类的健康构成很大威胁,尤其在流感暴发期,能够造成大量人员死亡。神经氨酸酶(NA)为流感病毒表面蛋白,在病毒的生命过程中起着重要作用,是抗流感药物设计的重要靶点。自从1983年NA结构被解析出来后,基于结构的药物设计以及计算化学的运用极大地促进了NA抑制剂(NAI)的发展,到目前为止,已有两种抗流感药物上市——扎那米韦和奥司他韦。本文将以这两种药物的开发为例,简要介绍NAI的设计策略及最近几年的研究进展。

摘要：目的合成新型吡咯烷类神经氨酸酶抑制剂,并测定其抑制神经氨酸酶的活性。方法以L-羟脯氨酸为原料,合成一系列神经氨酸酶抑制剂,并用高通量活性筛选方法检测其对神经氨酸酶的抑制活性。结果设计、合成了18个新型的吡咯烷类化合物,其结构经核磁共振氢谱及质谱确定,并发现了几个具有较好活性的化合物。结论吡咯烷类化合物对神经氨酸酶有较高的抑制活性,值得进一步研究。

摘要：基质金属蛋白酶(MMPs)是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶,它们介导细胞外基质(ECM)的降解和组织重塑,促进肿瘤的侵袭和转移,调节宿主防御反应及正常的细胞功能。MMP抑制剂(MMPIs)可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂,但都未通过临床试验,故需采用不同的锌离子结合基(ZBG)设计具有选择性的抑制剂。本文概括了MMPs的三维结构,MMPIs的现状,小分子质量MMPIs的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进入人类临床试验的化合物。

摘要：目的综述了包膜糖蛋白gp41介导的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和靶细胞膜的融合机制及近年来HIV-1融合抑制剂的研究现状。方法以近几年国内外有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论Gp41介导的膜融合是一个多步过程,主要包括gp41解离变构,融合肽插入,发卡结构形成和融合孔出现。针对这一过程设计的药物,可有效地阻断HIV-1病毒和靶细胞的融合,阻止HIV-1侵入细胞,从而抑制病毒的感染。

摘要：目的研究托氟啶脂质体的制备方法并考察其在小鼠体内的生物利用度。方法采用薄膜分散-乳匀法制备托氟啶脂质体,用均匀设计法优化托氟啶脂质体的处方和制备工艺;考察脂质体形态、粒径、粒径分布、Zeta电位、包封率、稳定性及体外释药等特性,对脂质体进行质量评价。将托氟啶脂质体分别进行小鼠灌胃和静脉注射给药,眼底静脉丛取血,HPLC测定血药浓度,用DAS(1.0)软件计算药动学参数。结果所制得的脂质体形态圆整,大小均匀;平均粒径400 nm,多分散性指数0.448,Zeta电位-6.4 mV,平均包封率86.9%;脂质体的体外释药符合双相动力学数学模型。小鼠口服脂质体相对于口服托氟啶(TFu)混悬液的生物利用度为199%,小鼠静脉注射脂质体相对于注射TFu溶液的生物利用度为115%。结论采用薄膜分散-乳匀法制备TFu脂质体,工艺简单,包封率较高,且稳定性良好;托氟啶脂质体经小鼠口服给药提高了药物的生物利用度,注射脂质体与注射TFu乙醇-水溶液生物等效。

摘要：背景与目的:研究表明,肿瘤细胞MMP-2,MMP-9表达升高与其侵袭和转移能力有密切关系。因而,研究设计新的MMPs特异性抑制剂得到广泛重视。根据MMP-2,MMP-9结构特点,本实验设计合成全新结构的N1-取代咖啡酰吡咯烷类MMPs抑制剂——LY52,并观察该化合物对MMP-2,MMP-9表达的抑制作用及对人卵巢粘液囊腺上皮癌细胞SKOV3侵袭转移能力的影响。方法:MTT和细胞克隆法检测LY52对细胞生长抑制作用;明胶酶直接降解琥珀酰明胶法测定LY52抑酶作用活性;SDS-PAGEzymography分析对SKOV3细胞MMP-2,MMP-9表达的抑制作用;MTT法测定细胞与FN,LN和matrigel的粘附能力;Transwell小室法观察化合物对SKOV3细胞侵袭人工基底膜的抑制作用。结果:直接与细胞接触,LY52具有较弱的肿瘤细胞生长抑制作用。LY52直接抑制明胶酶活性,抑制作用IC50为11.9!g/ml。同时,LY52抑制SKOV3细胞MMP-2,MMP-9表达。以0.1、1、10、100、1000μg/ml剂量与SKOV3细胞孵育24h,对培养上清液MMP-2表达的抑制率为10.66%～31.47%;对MMP-9表达的抑制率为22.56%～56.71%。按上述剂量孵育1h,对SKOV3细胞与FN,LN和matrigel粘附能力的最大抑制率分别为29.79%,48.94%,50.92%。LY52显著抑制SKOV3细胞穿过人工基底膜能力,按上述剂量,LY52与细胞孵育24h,抑制率分别为7.5%,42.07%,66.54%,72.15%,82.84%。结论:LY52通过抑制SKOV3细胞MMP-2,MMP-9的表达,降低癌细胞侵袭转移能力。