摘要：在原卟啉原氧化酶(Protox)三维结构未知情况下,利用距离比较法(DISCO),将8个具有代表性结构特征的Protox抑制剂,与其作用底物(基质)原卟啉原IX(Protogen IX)的分子构象进行迭合,建立了可能的药效团模型;并据此确定了Protogen IX与Protox相互作用时,可能采取的活性构象.这些信息将有助于设计、开发新型Protox抑制剂.

摘要：给出基于分子结构的“启发式”亲脂 -亲水势 HMLP ( Heuristic molecular lipophilicity-hydrophilicitypotential)的理论分析和有说服力的算例 .用量子化学计算其分子表面的静电势 V( r)的分布 ,通过与周围原子表面静电势的比较 ,构造表达分子静电势的极性和大小的函数 L( r) .亲脂势 L( r)保留了静电势 V( r)描述分子静电作用的能力 ,并把应用范围扩展到疏水性的描述 .HMLP不使用原子的经验参数 ,但在 L( r)的构造中使用了经验的函数形式 .经参数化和指标化后 ,HMLP有望用于蛋白质结构与功能的研究和药物分子配体与生物大分子受体结合自由能的估算 .

摘要：在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。

摘要：目的探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer,INST)活性的主要微观结构因素。方法采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^(2)为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q^(2)_(loo)为0.7761,外部交互验证相关系数R^(2)_(e xt)为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNS A_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。

摘要：在抗艾滋病化学治疗中,HIV-1蛋白酶抑制剂发挥着重要的作用,但是随着HIV-1病毒不断变异产生的耐药性,如何开发出抗耐药性的HIV-1蛋白酶抑制剂已成为抗艾滋病药物研发的热点。同时,多种抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂的分子设计策略被提出并用于抗艾滋病药物研究,这些策略包括:基于"底物包膜"假说的设计策略、最大限度增加抑制剂与HIV-1蛋白酶的亲和力和寻找新作用部位的抑制剂。本文对这些分子设计策略在艾滋病药物研究与开发上的应用进行综述,以期为药物研究工作者提供思路与方法。

摘要：随着艾滋病感染人数和HIV耐药性突变的不断增加,对抗HIV新药需求越来越强烈。目前抗HIV新药研究主要分两方面进行,一方面是针对现有靶点开发新药,另一方面致力于寻找新的药物靶点。核糖核酸酶H是逆转录酶上具有自身独特酶功能的催化区域,成为抗HIV药物研究的一个新靶点。本文主要对近年来发现的核糖核酸酶H抑制剂进行总结,阐述其作用机制,为进一步深入开展核糖核酸酶H抑制剂的改造和设计提供一些信息。

摘要：基于"底物包膜"假说,以现有HIV-1蛋白酶抑制剂Darunavir为模板构建药效团模型并对中药化学数据库进行搜索;采用分子对接方法进一步考察化合物与HIV-1蛋白酶结合情况及其与"底物包膜"符合程度,优先选出两个化合物Annomonicin和去乙酰蟾蜍它灵;应用分子动力学方法对这两个化合物进行动力学模拟,观察它们与蛋白酶结合的复合物在动力学过程中的稳定性并计算其结合自由能,综合评价筛选结果,最终确定化合物Annomonicin具有更潜在的深入研究价值.

摘要：目的为研究新型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type-1,HIV-1)整合酶抑制剂提供参考。方法根据查阅的文献从HIV-1整合酶的结构与功能、HIV-1整合酶的催化机制、HIV-1整合酶抑制剂对整合酶作用环节的影响等方面进行综述。结果HIV-1整合酶是由288个氨基酸残基组成的蛋白质,由病毒pol基因编码,相对分子质量约为32000;HIV-1整合酶抑制剂通过干扰整合酶的多聚化、竞争性结合病毒DNA长末端重复序列、阻断整合酶的"3′-加工"(切割病毒DNA)和"链转移"等影响整合酶的作用。结论利用先进的计算机辅助药物设计手段,通过对现有抑制剂构效关系以及抑制剂与大分子作用方式的研究可以逐步阐明整合酶抑制剂的作用机制;应着眼于寻找高活性的整合酶抑制剂,为治疗艾滋病提供新的途径。

摘要：尽管已有31种上市的单靶点抗HIV药物和高效抗逆转录病毒疗法用于AIDS的临床治疗,但寻找安全高效的新型抗HIV药物仍是全世界面临的一项严峻挑战。单组分多靶点药物具有降低耐药的可能性、简化给药剂量及提高患者服药顺从性等优点,现已成为抗HIV药物研发领域的热点。HIV整合酶(IN)和核糖核酸酶H (RNase H)均为病毒复制过程中的关键酶,是药物开发的重要靶标。近年来,通过合理药物设计和筛选途径,发现了多种结构类型的HIV IN和RNase H (IN/RNase H)双靶点抑制剂。本文主要对化学合成类HIV IN/RNase H双靶点抑制剂的研究进展进行介绍,以望对多靶点抗HIV药物的研发有所启示。

摘要：神经氨酸酶(NA)在流感病毒的复制过程中发挥关键作用,临床上应用最多的抗流感病毒药物均为NA抑制剂(NAIs)。当前流行的2009H1N1流感病毒的NA(09N1)与其他亚型NA的底物结合空腔存在差异,故以09N1结构为基础开发对09N1高效的抑制剂更为适宜。由于天然产物的结构多样,分析天然产物抑制剂与09N1的作用模式可为新型抑制剂的发现提供思路。本研究利用GOLD软件对10个天然产物NAIs与09N1进行了分子对接研究,并首次获得它们与09N1的结合模式。对接结果表明,活性位点S1区对于NAIs同09N1的结合非常重要,从这些NAIs中抽提出5个与S1区发生作用的结构骨架,可用于新型抑制剂的结构设计。此外还发现,增强同活性位点的氢键作用可提高NAIs的抑制活性,这可能是上市药物具有更高活性的原因。在09N1的活性空腔中发现同上市药物扎那米韦无相互作用的两处末端疏水位点(Terminal 1和Terminal 2),并首次揭示4个天然产物能结合于该位点。迄今为止,关于Terminal 2对于NAI与NA结合意义的研究还鲜见报道,可作为NAIs合理药物设计研究的新方向。