摘要：目的建立复合型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)动物模型,进一步揭示NASH的发病机制,为防治NASH新药疗效评价提供理想工具。方法采用三因素二水平正交设计,小鼠分别给予地塞米松(Dex)、四环素(Tet)、高脂乳剂(HF)及联合用药7 d后,测定小鼠血清肝功、血脂生化指标水平,肝脏脂质水平,并对肝脏进行病理组织学分析。结果Dex、Tet单独使用均能引起肝功、血脂及肝脏脂质水平明显异常,而HF单独使用对肝功的影响甚小。析因分析结果显示:Dex是引起多个指标异常的关键因素,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBiL)、血脂及肝脏脂质。而Tet仅对部分指标有作用,包括转氨酶及胆红素。HF主要影响血清及肝脏内胆固醇水平。Dex与HF联用在升高血清及肝脏总胆固醇(TC)水平上具有明显的协同增效作用;引起肝脏甘油三酯(TG)升高的主要因素是Dex,当与Tet及HF联用时,可产生显著的协同增效作用。结论Dex与HF联用可在较短时间内形成较理想的NASH小鼠模型,是较简便的、可用于防治NASH药物筛选的较好动物模型。

摘要：目的:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率甚高,至今无有效防治药物上市。单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价。采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂的相互作用,以复制出具有多因素特点的NASH动物模型。方法:采用三因子两水平析因设计,以血液生化、肝脏脂质指标以及肝脏组织病理检查考察地塞米松40 mg/kg、四环素40 mg/kg、含丙基硫氧嘧啶和脱氧胆酸钠的高脂乳剂(硫氧胆酸乳)10 mL/kg在小鼠NASH形成过程中的交互作用,以建立的NASH最佳小鼠模型,进一步阐述其形成的内在机制。结果:地塞米松、硫氧胆酸乳单独使用,地塞米松与四环素联用,地塞米松与硫氧胆酸乳联用,四环素与硫氧胆酸乳联用,地塞米松、四环素及硫氧胆酸乳三者合用,均可产生NASH样改变。地塞米松40 mg/kg可引起小鼠肝脏功能受损,血清及肝脏中的TG含量升高,肝脏指数增加,肝组织NASH样改变明显,但血清以及肝脏TC含量无明显变化,体质量明显降低(P<0.05或P<0.01);硫氧胆酸乳可以引起小鼠血清ALT、AST活力及TC含量升高,肝脏TC含量明显升高,肝脏组织发生坏死及空泡样改变,其体质量降低,血清及肝脏TG含量均明显降低(P<0.05或P<0.01);地塞米松与硫氧胆酸乳联用时,其作用表现出明显的互补及相加的作用,主要表现为小鼠血清肝功能指标显著异常,血清及肝脏TC和TG含量均明显升高,肝脏湿质量、指数以及肝脏病理评分均明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:地塞米松与硫氧胆酸乳即可形成代表性比较强的NASH动物模型,提示NASH发病机制复杂,单纯从某一靶点出发难以对NASH的防治取得突破性进展;其次,临床上应根据患者肝功能的状态选择不同作用机理的降血脂药物,以避免药物性NASH的发生、发展。