摘要：高浓度的腺苷可通过抑制肿瘤免疫反应和刺激肿瘤血管生成来促进肿瘤生长,在免疫逃逸和肿瘤进展中发挥重要作用。大量的腺苷由外切核苷酸酶CD73产生,因此通过抑制CD73的活性来调控腺苷水平可能是未来肿瘤免疫治疗的一种很有前途的治疗策略。截至目前,对CD73抑制剂的研究仍处于早期阶段,尚无CD73小分子抑制剂被批准上市。本文简要综述目前报道的CD73小分子抑制剂在其抑制作用和结构设计等方面的研究现状,并对CD73小分子抑制剂未来的研究方向进行展望,以期为靶向CD73的创新小分子药物研发提供参考。

摘要：目的设计合成新型选择性人沉默调节蛋白2(SIRT2)抑制剂并评价其抗肿瘤活性。方法首先以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,设计合成了6个N-(3-或4-取代苯基)-2-(芳基杂基)乙酰胺衍生物,并测试其体外对SIRT2的抑制活性;对活性最佳的化合物测试其对SIRT1和SIRT3的抑制活性从而评价其选择性;采用MTT法评价优选化合物1c对10种肿瘤细胞的抑制活性。结果与结论6个目标化合物对SIRT2均有抑制作用,其中化合物1c活性最好,在50、5μmol·L^-1的抑制率分别为95%、71%,且该化合物对SIRT2具有较好的选择性;细胞水平抗肿瘤活性测试表明,化合物1c对肝癌细胞HUH7有较好的抑制作用,在50、25μmol·L^-1时的抑制率分别为92%和78%。该研究为特异性SIRT2小分子抑制剂的开发及靶向SIRT2的抗肿瘤药物研究奠定了一定基础。

摘要：目的设计合成2类1H-吲唑类新化合物,并测试其吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制活性。方法以肿瘤免疫关键调控蛋白IDO1作为靶标,依据IDO1活性位点的关键药效团特征,利用合理药物设计方法,以前期研究获得的高活性化合物作为先导化合物,设计合成了2类1H-吲唑类衍生物,并测试其体外IDO1酶抑制活性。采用分子对接软件DOCK6进行分子对接模拟并分析化合物的构效关系。结果与结论合成了5个1H-吲唑类衍生物,均表现出不同程度的IDO1抑制活性,其中化合物2a和3b的抑制活性较好,在100μmol·L^(-1)时的抑制率均为69%。构效关系和分子对接研究显示,4位连接基团的结构对化合物活性影响很大,1H-吲唑类化合物还有很大结构优化空间,极具开发潜力,可为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗提供候选化合物。

摘要：目的设计合成新型吲唑类SIRT2抑制剂并评价其抑制活性,获得吲唑类SIRT2抑制剂的初步构效关系。方法以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,通过合理环合的思路设计一系列新型吲唑类SIRT2潜在抑制剂;通过亲核取代、缩合、还原胺化等反应合成吲唑类小分子目标化合物;采用课题组自主构建的基于荧光多肽底物(P2263)的筛选方法测试所合成的目标化合物在100μmol·L^(-1)和10μmol·L^(-1)浓度下对SIRT2的抑制率。结果与结论共合成17个目标化合物,均对SIRT2有不同程度的抑制作用,其中5个化合物在100μmol·L^(-1)浓度下抑制率大于50%,且化合物S5的抑制活性最佳,在100μmol·L^(-1)和10μmol·L^(-1)浓度下抑制率分别为70%和36%,与课题组早期报道的2-((4,6-嘧啶-2-基)硫)-N-苯乙酰胺类活性化合物(P4)抑制效果相当。本研究为发现新型特异性SIRT2小分子抑制剂提供了更多思路,且为课题组后续开发更高效的SIRT2抑制剂奠定了一定基础。