摘要：目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果共合成了14个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC_(50)=7.15 nmol·L^(-1))和BTK降解活性(DC_(50)<10 nmol·L^(-1))。结论合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

摘要：目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。

摘要：背景:宫颈癌是危害女性身体健康,降低生活质量的疾病之一。利用中药治疗宫颈癌,降低放射治疗、应用抗肿瘤药物治疗副作用对机体伤害已成为医药界的研究热点。在欧洲,水飞蓟素曾广泛用于临床的肝炎治疗。它毒性小,在植物中含量高。因此,一些学者正在研究其抗肿瘤的活性。目的:探讨水飞蓟素对人子宫颈癌细胞的药理作用机制。设计:以体外10%血清正常培养的细胞作为阴性对照的实验对照研究。单位:沈阳药科大学中日医药研究所,昭和药科大学病态科学教研室。材料:人的宫颈癌HeLa细胞为本实验室保存的美国ATCC细胞系。实验于2003-02/07在沈阳药科大学中日医药研究所细胞室完成。方法:噻唑蓝还原法(MTT)分析HeLa细胞的死亡率。采用相差和荧光显微镜观察细胞形态学改变。用流式细胞术分析了细胞周期的变化。主要观察指标:细胞死亡率和细胞周期分化的变化。结果:水飞蓟素诱导的HeLa细胞死亡与培养液中血清含量有关。给予80μmol/L的水飞蓟素作用,去血清组的细胞死亡率达到85.27%,含5%,10%血清组的死亡率为35.53%,7.71%。细胞的形态学变化表明水飞蓟素诱导的HeLa细胞发生凋亡。流式细胞分析结果显示:水飞蓟素诱导70.04%的细胞发生凋亡,这些凋亡细胞主要来自G0/G1期。结论:水飞蓟素在去血清条件下。