摘要：分析10年来国际上新药研发失败率达30%的原因,反思近代此类生物医药研究的哲学理念与研究模式,介绍国际上向现代生物医药研究模式转化的新趋势,即侧重综合,从功能基因组学、蛋白组学、系统生物学、网络药理学等多维视角来研究复杂疾病的病理网络,提出新药研发的策略应针对这种病理网络的多种(而非个别)相关基因及其调节蛋白进行干预才能有效影响疾病。另外,介绍国际上在"疾病-基因-靶点-药物"网络研究上的概况和基于网络药理学的药物研发新模式,包括网络药理学的分析方法和多向药理学设计策略,并对这类研究中存在的问题和挑战作了分析。

摘要：由于传统的比较分子场分析(CoMFA)方法本身存在一些缺陷,使得分子的叠合规则以及叠合分子的空间取向和空间位置等因素对q^2的影响很大,因此相继提出了几种改进的CoMFA方法.为了优化CoMFA结果,应用传统的CoMFA方法和交叉验证的R^2引导的区域选择法(q^2-GRS)、全取向搜索法(AOS)、全空间搜索法(APS)以及比较分子相似性指数(CoMSIA)等四种改进的CoMFA方法,对18个pinusolide类衍生物这类新发现的血小板活化因子(PAF)拮抗剂进行了比较研究.结果表明四种改进的CoMFA方法得到的q^2值均比传统CoMFA的高.q^2-GRS方法得到的q^2值有所提高,但综合结果并不理想,AOS与APS得到的q^2较为理想,而在CoMSIA中,q^2几乎不受空间取向或空间位置的影响.同时我们引入基于样本的偏最小二乘法(SAMPLS)取代原AOS/APS程序中的传统PLS进行统计分析,明显提高了其运行速度.最后,根据q^2最高的CoMFA模型和CoMSIA模型设计了几个预测活性更高的pinusolide类似物.