摘要：目的:为了开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)早期诊断的正电子发射计算机断层成像(positron emission computed tomography,PET)或单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)显像剂,本研究设计并合成了6个靶向Aβ蛋白的新型二苯氨基聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)类柔性小分子化合物。方法:通过chemdraw 14预测设计小分子的log P值。以对硝基苯酚为起始原料通过取代反应和还原反应合成了6个靶向Aβ蛋白的目标分子。经体外放射性竞争结合实验对所合成的化合物进行亲和力评价。结果:设计的二苯氨基聚PEG类柔性小分子探针的log P值均符合理想Aβ小分子探针的要求。所有终产物通过1H NMR及MS表征。该类二苯氨基PEG类柔性小分子化合物在体外对Aβ聚集体表现出的亲和力为(0.22±0.11)^(3.60±2.67)μmol·L-1。结论:本研究成功合成了靶向Aβ蛋白的新型二苯氨基PEG类柔性小分子探针,但该类靶向Aβ蛋白的柔性小分子探针因亲和力较弱仍需进一步结构优化。

摘要：目的设计合成聚乙二醇(PEG)链修饰的Al18F标记的芳基苯并噻唑衍生物,作为靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的脑淀粉样血管病(CAA)显像剂,并对其活性及生物性质进行初步评价。方法以2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-5-酚为起始原料,经过Williamson反应、溴代反应、偶联反应、螯合反应制得Al19F-PEG-9和Al19F-PEG-10;在水溶液中,通过"一锅两步"的螯合反应制得放射性产物Al18F-PEG-9和Al18F-PEG-10;放射配基体外竞争结合试验测试目标化合物对Aβ1-42聚集体的亲和力;动物分布实验测试目标化合物的体内药代动力学性质。结果成功制备了PEG链修饰的Al18/19F标记的芳基苯并噻唑衍生物Al18/19F-PEG-9和Al18/19F-PEG-10,稳定氟化合物的结构经1H-NMR和MS谱确证,放射性氟化合物的结构经HPLC确证;体外活性测试结果表明,目标化合物对Aβ1-42聚集体具有中等亲和活性[Ki值分别为(75.3±31.5)nmol·L-1和(82.4±19.8)nmol·L-1];初步体内动力学分布结果显示,该类显像剂具有合适的初始脑摄取值(brain2 min=0.17、0.24%ID/g)和快速的血浆清除率(plasma clearance,CL)(blood2 min/60 min=36、61),而且与同类显像剂相比,肝脏摄取有一定降低,清除速率加快。结论PEG链的修饰有效改善了显像剂的体内性质,Al18F-PEG-9和Al18F-PEG-10具有成为用于CAA诊断的Aβ显像剂的潜力。

摘要：设计并制备靶向脑淀粉样血管病(CAA)中β-淀粉样蛋白(Aβ)的Al^18/19 F-NODA-芳基苯并噁唑衍生物生物,并对其生物活性作初步评价。以2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噁唑-5-酚为原料,经Williamson、溴代、偶联、脱保护、络合反应制得非标记目标化合物Al^19 F-9和Al^19 F-10,所有新合成化合物的结构经1H-NMR确证;通过“一锅两步”的水相络合反应制得放射性标记目标产物Al^18 F-9和Al^18 F-10,采用高效液相色谱法(HPLC)对Al^18 F-9和Al^18 F-10进行分离纯化及鉴定;采用“摇瓶法”测试Al^18 F-9和Al^18 F-10的脂溶性;采用[125 I]IMPY作为放射性竞争配基,通过体外竞争结合实验测试非标记目标化合物Al^19 F-9和Al^19 F-10对Aβ1-42聚集体的亲和力。成功制备了Al^18/19 F-NODA-芳基苯并噁唑衍生物,放射性标记产率约为35%,放射性化学纯度均高于98%,两对化合物在HPLC上的保留时间分别是5.058 min与5.383min和5.891 min与6.058 min;Al^18 F-9和Al^18 F-10的log D值分别为1.05±0.01和0.90±0.03;目标化合物Al^19 F-9和Al^19 F-10的K i值分别是1068.6±86.3 nM和736.5±195.3 nM。结论Al^18/19 F-NODA-芳基苯并噁唑衍生物生物对Aβ的亲和力较低,需要通过进一步结构优化可能成为用于CAA诊断的Aβ显像剂。