摘要：在艾滋病抗病毒治疗中,HIV-1蛋白酶抑制剂发挥着重要的作用。但随着HIV-1病毒的不断变异以及药物本身的不良反应、生物利用度等问题,如何开发出抗耐药性、安全有效的HIV-1蛋白酶抑制剂日益成为抗艾滋痫药物研发的热点。本文对近年来HIV-1蛋白酶抑制剂的最新研究进行了综述,并从化学结构上分为拟肽和非拟肽两类进行讨论,以期为药物研究工作者提供新的思路和方法。

摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)活性的精确调控对细胞的增殖和转录至关重要,对于一些增殖性疾病特别是恶性肿瘤,细胞的生长和增殖失控与CDKs活性异常密切相关。对CDK2蛋白结构的认识,特别是一些抑制剂与CDK2复合物的晶体学认识,极大的推动了小分子抑制剂的设计和开发。本文对一些骨架相异的有临床开发价值的小分子抑制剂与CDK2激酶的相互作用进行了解析,对激酶的各结合区特征做了归纳,进而分析了目前该领域的研究状况和趋势。

摘要：目的:设计合成新型氟喹诺酮C-3位异羟肟酸类衍生物并初筛其体外抗菌活性。方法:利用电子等排体及金属螯合作用,用异羟肟酸或含L-苏氨酸的异羟肟酸片段替代氟喹C-3位羧酸,制备了一系列氟喹诺酮类衍生物。结果:共设计合成14个氟喹诺酮异羟肟酸类衍生物,结构经1H NMR和HR-MS确证,并进行体外抗菌活性测定。结论:体外抗菌活性显示部分化合物对革兰阳性菌、阴性菌表现出中等的抗菌活性(MIC:0. 5～8μg·mL^(-1)),弱于阳性对照左氧氟沙星。其中针对所选的金黄色葡萄球菌和大部分革兰阴性菌,化合物19和34表现出较好的抗菌活性(MIC:0. 12～4μg·mL^(-1))。

摘要：以含取代基团的苯酚和氯代环氧丙烷为原料,经多步反应合成了4种含芳香结构的化学修饰单体,针对靶向Mdm2 mRNA序列的siRNA,在其3'末端加入不同化学修饰的单体制备获得9个siRNAs.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法对所合成的siRNAs进行体外抗肿瘤活性、稳定性测试,结果显示化学修饰的siRNA8,siRNA11,siRNA15对人乳腺癌MCF-7细胞的活性和核酸酶稳定性均有显著提高,其中siRNA11体外对RNA水解酶的半衰期提高了10倍.

摘要：目的设计合成新型酰腙席夫碱类化合物,并评价其体外抗结核分枝杆菌活性。方法以羟基苯甲醛为起始原料,经酰肼化、脱水缩合反应制备目标化合物,其结构均经MS和~1H-NMR分析确证。采用平皿二倍稀释法测定目标化合物体外抗结核杆菌标准株(H37Rv)的最小抑菌浓度(MIC)。结果合成20个新型酰腙席夫碱类化合物,部分化合物具有一定的抗结核活性,其中化合物b1~b5具有较好的体外抗结核分枝杆菌活性,化合物b2、b3和b5体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<0.125μg/ml)是先导化合物IMB-HC109(MIC=0.25μg/ml)的2倍以上。结论目标化合物结构中A部分含有2-吡啶羰基或4-吡啶羰基片段,B部分含有3-苯甲醚或4-苯甲醚片段,C部分含有吡啶基片段有利于提高该类化合物体外抗结核活性,其中化合物b2、b3和b5的体内抗结核分枝杆菌活性值得进一步研究。

摘要：6-氨基喹诺酮对HIV具有完全不同于已知抗HIV药物的作用机制,其先导物WM5对HIV-1复制周期中的关键步骤——Tat介导的长末端重复序列的转录具有抑制作用。在WM5结构的基础上,人们设计和合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物。抗病毒活性测定结果表明,衍生物26c,26e,26i和26j对HIV具有很强的抑制作用,对MT-4,PBMCs和CEM细胞系的EC50为0.0087～0.7μg/mL,并具有阳性S1,其中26e和26i对CEM细胞系的S1>1000。加入时间试验证实了6-氨基喹诺酮的作用机制,即抑制HIV复制周期中的整合后阶段。此外,本文初步总结了6-氨基喹诺酮对HIV的构-效关系和结构-细胞毒性关系。

摘要：人类免疫缺陷病毒(HIV)即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒,主要通过性传播、血液传播、母婴传播三条途径进行传播。目前全球约有3690万HIV携带者,且每年新增约150万感染病例,超百万患者因此丧命。尽管高效抗反转录病毒疗法对治疗HIV患者不可或缺,但是随着耐药病毒株的不断涌现,其疗效不断下降。因此,研发新型抗HIV药物势在必行。喹诺酮具有广谱生物活性,其中整合酶抑制剂埃替格韦(Elvitegravir)已被批准用于HIV患者的治疗,故对喹诺酮进行适当的修饰可能能够获得活性更高的抗HIV候选物。近年来,药物化学家有针对性的设计、合成并评价了多个系列喹诺酮衍生物的抗HIV活性,发现了若干有苗头的化合物。本文将重点介绍该领域的最新研究进展,并归纳这类化合物的构-效关系,以启迪药物化学家更合理的设计此类化合物。

摘要：目的通过设计合成胆酸二聚体化合物及评价其体外抑制肝细胞凋亡活性,发现新型治疗慢性肝病的候选化合物。方法以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸为起始原料,经亲电取代、脱水缩合、氢化等反应制备目标化合物。通过测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、7的活性水平评价目标化合物体外抑制肝细胞凋亡的活性。结果合成胆酸二聚体化合物24个,体外活性结果表明部分目标化合物具有较好的抑制肝细胞凋亡活性,12个化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在20μmol/L浓度下抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照物牛磺熊去氧胆酸(40.94%)。化合物1a、1e、2a和5a的抑制率分别为75.60%、88.56%、83.25%和105.24%,是阳性对照的2倍。结论熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸二聚体具有抑制肝细胞凋亡的活性,奥贝胆酸二聚体无抑制肝细胞凋亡的活性;连接胆酸骨架的连接链长度对活性有明显的影响,其中具有较短连接链(N,N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性优于具有较长连接链(N,N’-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六氧十八烷)的化合物(1g、3e)的活性。

摘要：目的设计、合成新型N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物,测定其对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性,考察N1位取代基对化合物活性的影响。方法以2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲和取代、环合、水解等9步反应制备目标化合物,其结构均经质谱和核磁氢谱分析确证。以S-1647为阳性对照,利用放射性结合试验(RBA)法测定目标化合物的ASBT抑制活性。结果合成了N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物48个,活性结果表明目标化合物均具有较好的ASBT抑制活性,其中7个化合物10b_2、10c_3、10c_6、10d_2、10d_3、10d_6和10d_7在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率均大于90%,抑制活性明显高于阳性对照物S-1647(76.1%)。结论目标化合物中N1位连接链的长度对活性有较大的影响,当烷基链为5～7个碳原子时化合物的ASBT抑制活性较好,其中烷基链的碳原子数为7的化合物10d的ASBT抑制活性最好;连接链末端为季铵盐取代的化合物ASBT抑制活性明显优于叔胺取代的化合物。