摘要：目的设计并合成具有1,2,3-三氮唑及苯磺酰胺结构的新型N-取代-β-D-葡萄糖胺化合物,评估其在体外对人碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)的抑制活性以及对HCT116肿瘤细胞的增殖抑制活性。方法运用基于片段的药物设计策略并结合计算机辅助药物设计,将取代的磺酰基引入氨基葡糖胺的2位氨基,构建三氮唑基团作为连接臂与磺酰胺基团相连,以期增加化合物的选择性并减少不良反应。此外,通过计算得到的LogP(cLogP)值预测化合物的亲水性。基于拓扑极性表面积(TPSA)表征膜通透性,预测化合物对膜相关CAⅨ的选择性。结果与结论共合成了17个目标化合物,其结构均经MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。体外活性测试结果表明,化合物14b(IC_(50)=18.69μmol·L^(-1))和14c(IC_(50)=21.25μmol·L^(-1))对HCT116细胞的抑制活性最好。

摘要：目的设计并合成哌嗪酰化和哌嗪磺酰化hederacolchiside A1衍生物,测试其对肿瘤细胞的抗增殖活性。方法采用半合成策略,在hederacolchiside A1的C-28位上引入磺酰化或甲酰化的哌嗪基团,同时在磺酰基和甲酰基上引入空间位阻大的芳香基团进行进一步结构修饰,得到两个系列的目标化合物(4a~4k和5a~5k)。以苯甲酰化和乙酰化的hederacolchiside A1为起始原料,经亲电取代、亲核取代反应得到含哌嗪基团的关键中间体,该中间体与含不同取代基的苯磺酰氯进行缩合反应得到目标化合物4a~4k;与含不同取代基的苯甲酰氯进行缩合反应得到目标化合物5a~5k。采用MTT法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论设计并合成了22个未见文献报道的新化合物,其结构均经ESI-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。体外抗肿瘤活性测试结果表明,化合物5e对MCF-7肿瘤细胞表现出较强的抗增殖活性,其IC50值为(4.89±0.09)μmol·L^(-1),优于阳性对照药hederacolchiside A1[IC_(50)=(19.36±0.48)μmol·L^(-1)]和5-氟尿嘧啶[IC_(50)=(26.14±1.76)μmol·L^(-1)],具有进一步研究的价值。

摘要：肥胖症是一种由遗传、环境等因素引起的以脂肪过多为特征的复杂疾病。retatrutide(研发代号:LY3437943)作为一种胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂,在肥胖症及心血管疾病治疗中显示出长期有效性。Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果表明,retatrutide具有良好的有效性和安全性。该药物目前正在处于Ⅲ期临床试验的招募阶段。本文主要对该药物的基本信息、作用机制、临床前研究及临床研究等方面进行概述。

摘要：目的优化多靶点激酶抑制剂伏罗尼布的合成工艺。方法以{[(3S)-四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯为起始原料,通过酰化、脱Boc保护基、酸胺缩合、Claisen-Schmidt共四步反应得到伏罗尼布。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证,总收率为55.3%,纯度为99.01%(HPLC)。改进后的合成方法原料易得、操作简单、产物纯度高,适合大规模工业化生产。

摘要：目的利用福井函数计算方法对反应位点进行预测,探究喹啉类化合物N3苯环上Fries重排反应的机理。方法针对分子间重排和分子内重排两种反应机理,分别进行反应底物的福井函数计算,并通过合成实验进行验证。结果与结论在喹啉类化合物N3的Fries重排反应中,以分子内重排解释其反应机理更为合理。

摘要：目的采用离子对与促透剂联合应用的促透策略,设计一种经皮透过性良好的川丁特罗贴剂,用于支气管哮喘的治疗。方法首先采用有机溶媒挥散法制备川丁特罗经皮吸收贴剂,以Wistar大鼠皮肤为模型,采用单因素考察法在体外经皮透过试验中考察离子对与促透剂的联用对川丁特罗经皮透过行为的影响并优选贴剂处方。通过贴剂体外释放试验和红外光谱试验,探讨离子对及促透剂对川丁特罗经皮透过行为的影响及分子机制。结果贴剂的优选处方为川丁特罗-对氨基苯甲酸为主药,载药量为5%,DURO-TAK■87-4098为压敏胶基质,8%聚甘油油酸酯为促透剂。离子对的形成增加了川丁特罗的皮肤渗透性,而聚甘油油酸酯的加入对川丁特罗从贴剂中的释放和川丁特罗皮肤透过均有促进作用,2个技术的联用增加了川丁特罗的皮肤累积透过量。结论本研究通过采用离子对与促透剂联合应用的策略,成功设计了川丁特罗压敏胶分散型贴剂,并从释放和经皮吸收2方面探讨了离子对和促透剂的作用机制,为开发川丁特罗贴剂提供参考。

摘要：目的从发病机制和治疗药物概述哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的研究现状;从药物研发历程、作用机制、构效关系研究和合成工艺研究等方面对β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇的研究进展进行总结。方法查阅近年来国内外相关文献28篇,对其进行归纳总结和分析。结果预计到2030年,COPD将会成为导致人类死亡的第三大类疾病,β_(2)受体激动剂是治疗COPD和哮喘的一线药物,硫酸沙丁胺醇是治疗早期COPD和哮喘的首选药物,总结沙丁胺醇的研究进展是十分必要的。结论选择性的短效β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇是治疗COPD和哮喘的有效药物,研究开发硫酸沙丁胺醇具有重要意义。

摘要：靶向治疗已广泛应用于恶性肿瘤,在蛋白酶体抑制剂中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂深受研究者们的关注。新型HDAC抑制剂Abexinostat(研发代号:CG-781)已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,结果显示,该药可以改善客观缓解率等指标,缩小肿瘤大小,且不良反应皆在预期范围之内。该药物目前正在处于Ⅲ期临床试验的招募阶段。本文对该药物的基本信息、作用机制、药物代谢动力学、有效性及安全性等方面进行概述。

摘要：目的设计合成8-羟基喹啉酮类β_(2)受体激动剂,并对其生物活性进行评价。方法以8-羟基喹啉为起始原料,经氧化、乙酰化、Fries重排、苄基保护、溴代、Delepine反应得到关键中间体7,7与含不同取代基的酰氯经酰化、还原、脱苄基反应合成2-酰氨基-1-芳基乙醇类和2-磺酰氨基-1-芳基乙醇类目标化合物。采用选择性高表达β_(2)受体的HEK293细胞,通过测试细胞内cAMP的累积量评价化合物对β_(2)受体的激动活性(EC)。结果与结论合成了20个未见文献报道的新化合物,其结构经ESI-MS和1H-NMR谱确证;细胞活性评价结果表明,目标化合物对β受体激动活性均相对较低,其中活性较好的化合物10b与10h,EC值分别为0.96、0.60μmol·L^(-1)。

摘要：慢性淋巴细胞白血病是最常见的白血病类型,在过去的十年中,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)靶点抑制剂在慢性淋巴细胞白血病的治疗中显示出良好的临床疗效。新型BTK抑制剂nemtabrutinib已完成多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验,结果表明,该药物安全、耐受,对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者长期有效。目前该药物处于Ⅲ期临床试验招募中。本文对该药物的基本信息、作用机制及临床研究等进行概述。