摘要：查耳酮类化合物是一种多酚类黄酮物质,具有多种药理活性,毒性较低。本研究以天然甘草查耳酮母核为先导化合物骨架,设计合成了15个新型三氟甲基查耳酮类衍生物(3a~3o)。目标化合物结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS进行确认。采用MTT法测定化合物3a~3o、甘草查耳酮、顺铂和Nutlin3a对SiHa、HeLa、C-33A等3种人宫颈癌细胞和H8、HaCaT等两种正常细胞的增殖抑制活性,并进行构效关系分析;采用Transwell法和流式细胞仪法评价目标化合物抑制癌细胞迁移侵袭、促凋亡、阻滞细胞周期的能力。通过分子对接技术研究目标化合物与Akt-MDM2-p53通路中MDM2蛋白的结合特征。结果显示,目标化合物对3种宫颈癌细胞的增殖具有不同程度的抑制活性。其中,化合物3n对HeLa细胞的活性最强(IC_(50)=11.69μmol/L),明显优于先导化合物,并对两种正常细胞的毒性较低;化合物3n能显著抑制HeLa细胞的迁移和侵袭,诱导癌细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在G2/M期。分子对接结果显示,化合物3n能与MDM2蛋白有效结合(结合能为-38.1 kJ/mol),具有抑制MDM2蛋白作用。本研究为新型有效低毒的查耳酮类抗肿瘤候选药物筛选提供了实验依据。

摘要：目的设计、合成系列新型氮杂查尔酮类衍生物并研究其抗宫颈癌活性和作用机制。方法以甘草查尔酮为先导化合物,以VEGFR-2和P-gp为靶点,采用活性亚结构拼接原理,设计并合成一系列新型查尔酮类衍生物,利用^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS对结构进行表征。采用MTT、ELISA、联合顺铂用药、Western blotting和分子对接试验,初步评价了目标化合物对宫颈癌和顺铂耐药宫颈癌细胞的增殖抑制活性及作用机制。结果化合物7h具有一定的抗肿瘤活性和逆转顺铂耐药作用,对VEGFR-2及下游PI3K/AKT信号通路蛋白的磷酸化具有一定的抑制作用,并在0.5,1.0,1.5μmol·L^(-1)浓度内对P-gp蛋白表达量与空白组相比无显著性差异。结论化合物7h的抗宫颈癌活性和逆转顺铂耐药作用,可能与其抑制了VEGFR-2和P-gp靶点有关。

摘要：以甘草查尔酮为先导化合物,采用药效团拼合原理,设计、合成系列新型查尔酮类衍生物,并通过1H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS进行表征确认其结构。选用人宫颈癌HeLa、SiHa、C33A、HeLa/DDP细胞、人宫颈正常H8细胞和人脐静脉内皮HUEVC细胞为体外模型,对目标化合物进行增殖抑制活性测试,并采用Elisa法、联合顺铂用药、Western Blot和分子对接技术,对化合物7h与VEGFR-2和P-gp靶点进行初步研究。结果表明,化合物7h的抗癌活性较显著且对正常细胞的毒性低,对VEGFR-2和P-gp靶点具有一定抑制作用,并能够与靶点周围的氨基酸残基形成氢键相互作用力。

摘要：目的以查尔酮母核为先导化合物,设计合成α⁃甲基查尔酮类衍生物并进行体外抗宫颈癌活性研究。方法以2,4⁃二氯苯丙酮与取代苯甲醛为原料,经Claisen⁃Schmidt反应合成一系列新型α⁃甲基查尔酮类衍生物3a~3k,其结构经^(1)H⁃NMR、^(13)C⁃NMR及HR⁃ESI⁃MS谱确证。通过MTT法测定3a~3k对人宫颈癌细胞(SiHa和HeLa)及中国仓鼠正常卵巢细胞(CHO)的体外抗增殖活性;采用流式细胞仪技术检测3g对HeLa细胞的促凋亡作用及对细胞周期的影响;通过CADD法对3g与鼠双微粒体2(MDM2)和微管蛋白进行分子对接,测定化合物结合能量及结合位点。结果与结论3a~3k对人宫颈癌细胞株均表现出不同程度的抗增殖作用,其中3g对HeLa细胞的抑制活性最显著,IC_(50)值为16.51μmol·L^(-1);3g对HeLa细胞作用24h凋亡比例高达84.06%;主要阻滞HeLa细胞于S期;分子对接结果预测3g对MDM2蛋白及微管蛋白均具有较强的抑制作用。