摘要：作为内源性凝血途径中的凝血因子,FXIa因子是开发抗血栓药物有效和安全的靶点。迄今为止,已经有多类小分子FXIa抑制剂被报道,其中几个正处于临床试验中,但没有药物获批。本文选择了我们课题组报道的一个高活性高选择性但水溶性较差的FXIa抑制剂作为先导化合物,以进一步提高对FXIa的活性、选择性和物理化学性质。基于结构的药物设计以及构效关系研究发现了LY8、LY17和LY25三个化合物,它们在保持了很好的选择性的同时,提高了对FXIa的抑制作用。同时,LY8还表现出显著改善的水溶性,为进一步开发安全有效的抗凝血药物奠定了基础。

摘要：利用小分子蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)诱导蛋白降解的新型肿瘤治疗策略能够通过细胞内泛素-蛋白酶体降解系统而调控靶蛋白水平,从而克服传统小分子抑制剂的缺陷。因此针对小分子PROTACs的设计、合成及表征成为当前药物化学研究的前沿之一。本文简介小分子PROTACs的功能及作用机制,着重综述小分子PROTACs的最新研究成果,展望其应用前景和亟需解决的问题。

摘要：激酶控制着机体内的多种细胞生物学过程,其中包括对特定蛋白的可逆性磷酸化过程。在人类肿瘤细胞的增殖、分化和生存过程中,蛋白激酶起着至关重要的作用。目前,嘌呤骨架的化合物已成为一类最具潜力的激酶抑制剂。鉴于此类化合物对激酶的强抑制活性,归纳近5年重点报道的具有嘌呤结构的激酶抑制剂,详细介绍该类抑制剂的设计策略,同时结合生物学活性评价对化合物进行了合理的构效关系总结,详细讨论活性小分子化合物与相关的激酶氨基酸残基的相互作用。