摘要：目的设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系,结合计算机虚拟对接评价结果,设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料,经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶,然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺,再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道,其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性,其IC_(50)值分别为0.5μmol·L^(-1)和0.1μmol·L^(-1)。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用,其GI_(50)值为0.71μmol·L^(-1)。结论4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性,其中化合物12u与先导化合物B21活性相当,对人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制活性优于B21。

摘要：DNA双链断裂(DNA double strand breaks,DSBs)是毒性最高的DNA损伤形式,其主要通过非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)进行修复。DNA依赖激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)属于磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶家族(phosphatidylinositol-3-kinase-related protein kinase family,PIKK),是NHEJ修复通路的关键激酶之一。DNA-PK在多种癌症细胞中异常表达,并与恶性肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。本文综述了具有抗肿瘤作用的代表性DNA-PK抑制剂,以期为新型DNA-PK抑制剂的抗肿瘤药物研发提供参考。

摘要：Bcl-2蛋白家族在内源性凋亡中起到关键的调控作用.髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)作为Bcl-2家族的抗凋亡蛋白成员之一,在多种肿瘤细胞中高表达.Mcl-1蛋白的高表达不仅促进肿瘤的产生和发展,还会导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,因此靶向于Mcl-1的小分子抑制剂是十分具有前景的抗肿瘤药物.本文对近年来国内外在Mcl-1抑制剂方面的研究进行了综述,通过对天然产物以及化学合成小分子构效关系的分析与总结,对Mcl-1抑制剂的发展进行了总结与展望.

摘要：肽脯氨酰顺反异构酶Pin1在前列腺癌细胞中高度表达,且其表达量与癌症恶性程度和患者不良预后有关。本文基于Pin1蛋白的晶体结构,结合前期工作基础,设计合成了21个2-(1H-苯并咪唑-2-基硫)乙酸类化合物,结构经1H NMR、13C NMR、ESI-MS以及IR谱图确证。采用胰凝乳蛋白酶偶联法测试化合物6a^6i及13a^13l对Pin1酶的抑制活性,结果表明20个目标化合物对Pin1的抑制作用显著强于阳性对照药胡桃醌,其中3个化合物6g、6h和13i的半数有效抑制浓度达到亚微摩尔水平。采用MTT法考察所合成化合物的体外抗增殖活性,结果显示部分化合物表现出中等强度的人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用。分子对接研究发现该类化合物中苯并咪唑核心骨架和硫代乙酸片段均能够很好地与Pin1蛋白催化区域的关键氨基酸残基发生相互作用。

摘要：目的为了寻找有效的Pin1小分子抑制剂,以2-苯基咪唑-4-甲酸为先导化合物,设计并合成了18个2-(2-取代苯基)噻唑-4-(甲)乙酸类化合物8a-8r。方法以2-甲氧基苯甲酸为起始原料,经8步反应得到目标化合物;利用已建立的酶活性筛选平台测试了目标化合物浓度为10μmol·L-1时对Pin1酶的抑制率;采用MTT法,考察了目标化合物对人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用。结果与讨论合成了18个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR谱和MS谱确证;多数化合物具有Pin1抑制活性,其中化合物8 h的抑制率达到100%;化合物的整体细胞生长抑制作用较弱,化合物8 c和8 g对PC-3细胞具有中等生长抑制作用。

摘要：近年来对抑郁症发病机制和药物治疗靶标的研究取得了很大进展,围绕神经可塑性、神经发生、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴等后续神经系统适应性改变以及免疫系统变化,确定了谷氨酸受体、神经肽受体、糖皮质激素受体、褪黑激素受体和细胞因子受体等抗抑郁药物作用的新靶标。目前,已发现大量具有抗抑郁作用的新化合物,褪黑激素受体激动剂阿戈美拉丁、促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂喹硫平已经上市,神经激肽2受体拮抗剂沙瑞度坦、糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮正在进行Ⅲ期临床研究,10余个药物进入临床研究阶段。本文对近5年新型抗抑郁药物的研究进展进行简要综述。

摘要：应用均匀设计考察了由倍他环糊精 (β- CD)制备乙基化倍他环糊精 (ECD)的合成工艺 ,并用电喷雾质谱解析阐明 ,ECD为含有 11～ 15个乙基的β- CD混合物 (TL C) ,其亲脂性高于β- CD。经计算确定取代度为 1.83,平均分子量为 14 96 ;1 HNMR表明结构中 2 ,3,6位 -

摘要：以18β-甘草次酸为先导化合物,考察18β-甘草次酸中C环双键位置对抗肿瘤活性的影响,设计一系列含9(11)-烯结构的衍生物,以期提高该类化合物的抗肿瘤作用。合成了23个未见文献报道的化合物,结构均经IR、LC-MS和1H NMR确证。以18β-甘草次酸为阳性对照,采用MTT法考察了24个目标化合物对人前列腺癌细胞PC-3的生长抑制活性,并采用细胞计数法测定了12个化合物对人急性早幼粒白细胞HL-60的生长抑制作用。活性结果表明,部分目标化合物的生长抑制活性优于母体,尤以化合物14的活性最强,对PC-3细胞及HL-60细胞的GI50分别为4.48μmol·L-1和1.2μmol·L-1,值得深入研究。

摘要：目的设计并合成4-氨基-1-吡喃糖基/呋喃糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-硫酮类化合物,评价其对人乳腺癌细胞MCF-7和人白血病细胞HL-60的生长抑制活性。方法以呋喃/吡喃糖为起始原料,经6步反应合成目标化合物;以氮杂胞苷为阳性对照药,采用MTT法和台盼蓝染色法测试目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人白血病细胞HL-60的生长抑制活性。结果与结论合成12个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证;目标化合物具有中等的细胞生长抑制作用。

摘要：近年来,青蒿素类化合物抗肿瘤活性受到越来越多的关注,对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、小鼠白血病细胞P388、人乳腺癌细胞MCF-7等肿瘤细胞都表现出较好的抑制作用。本文设计并合成16个新型10-O-氮杂环取代二氢青蒿素类化合物,采用细胞计数法和MTT法测试所合成化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人乳腺癌细胞MCF-7及耐多柔比星细胞MCF-7/Adr的生长抑制活性。药理实验结果表明:在敏感细胞HL-60和MCF-7中,所有目标化合物的生长抑制活性比先导物二氢青蒿素都有所提升,但弱于阳性对照药多柔比星;在耐药细胞MCF-7/Adr中,所有目标化合物表现出强于在敏感细胞MCF-7的生长抑制作用,其GI50值显著低于二氢青蒿素和多柔比星;化合物GF02、GH04、ZH04在3个细胞株中均表现出强烈的生长抑制活性,值得深入研究。