摘要：目的设计合成6-氯喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料,经过环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应制得6-氯-2-胺基-4-[(3,5-二(三氟甲基))苄基]胺基喹唑啉类化合物(A类);以取代的甲酸乙酯为起始原料,经过Claisen缩合反应、环合反应、取代反应制得6-氯-2-胺基-4-(1H-3-吡唑基)胺基喹唑啉类化合物(B类)。采用HTRF技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个6-氯喹唑啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和1H-NMR谱确证;初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的活性弱于先导化合物Cl-02(N4-3,5-双三氟甲基苄基-N2-环己基喹唑啉-2,4-二胺),B类化合物的活性优于先导化合物Cl-02,其中有8个化合物在1μmol·L^-1时对PAK4的抑制率达到50%以上,具有进一步研究的价值。

摘要：利用蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)靶向诱导靶蛋白在细胞中降解从而实现抗肿瘤是一种具有巨大潜力和发展空间的新技术。PROTAC是利用细胞内泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)降解整个靶蛋白的双功能小分子,这意味着将靶蛋白激酶降解后可以同时消除激酶依赖的催化功能和非激酶依赖的支架功能。利用PROTAC分子作为一种新的、强有力的靶向抗肿瘤治疗策略,引起了从癌症到神经元疾病等领域的研究人员的广泛关注。本文主要针对PROTAC分子在一些蛋白激酶研究中的应用进行综述。