摘要：人羧酸酯酶(human carboxylesterase,CES)和芳基乙酰胺脱乙酰酶(arylacetamide deacetylase,AADAC)是丝氨酸水解酶多基因家族的重要成员,不仅参与人体内源性胆固醇酯等的水解过程,还广泛参与药物在体内的代谢、活化和解毒过程,与酯类药物的个性化安全用药息息相关。本综述围绕人体内与药物代谢关系密切的酯酶,总结其结构及分布、代谢特点及近年来的研究进展,为新药研发和合理药物设计提供参考。

摘要：建立LC-MS/MS法同时测定人血浆中R-华法林和S-华法林,应用于吗啉硝唑与华法林代谢相互作用的研究。采用随机双周期交叉试验设计,给予12名健康受试者华法林或同时给予吗啉硝唑和华法林,按时间点采集血样。以甲氯噻嗪为内标,经乙醚-二氯甲烷(3∶2)提取后经手性色谱柱Astec ChirobioticTMV(150 mm×4.6 mm ID,5μm)分离。流动相为5 mmol.L-1醋酸铵水溶液(pH 4.0)-乙腈(72∶28),流速为1.5 ***-1(柱后分流,离子源-废液体积比为1∶2)。采用电喷雾电离源,多反应监测方式(MRM)进行负离子检测。R-华法林和S-华法林的分离度为1.56,线性范围均为5～1 000 ***-1,日内和日间精密度(RSD)均小于10%,准确度(RE)在-4.9%～0.7%之间。该方法快速、灵敏,适用于药物对华法林代谢相互作用的研究。结果表明,吗啉硝唑对华法林无明显的代谢相互作用。

摘要：目的在中国健康男性志愿者中对国产阿托伐他汀（商品名：阿乐）与进口阿托伐他汀（商品名：立普妥）进行单次空腹给药的药代动力学和生物等效性研究。方法采用随机、开放、双周期交叉试验设计，清洗期为1周。24例健康男性受试者随机交叉单剂量空腹口服国产阿托伐他汀受试制剂或进口阿托伐他汀参比制剂各20mg。受试者于给药前和给药后0～72h不同时间点采集血样。采用LC—MS／MS法测定受试者给药后血浆中阿托伐他汀、阿托伐他汀邻位羟基化代谢物（ο—OAT）和对位羟基化代谢物（p—OAT）的浓度，进行制剂的生物等效性评价。结果受试者口服受试制剂国产阿托伐他汀和进口阿托伐他汀参比制剂后，血浆中阿托伐他汀的给药后最大血药浓度（Cmax）分别为（10．6±11．9）μg／L和（10．6±9．8）μg/L；血浆消除半衰期（t1/2z）分别为（11．4±3．9）h和（11．4±5．3）h；时间从0时至t时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）分别为（54．2±37．4）μg·h^-1·L^-1和（51．7±34．1）μg·h^-1·L^-1。ο-OAT的Cmax分别为（7．8±4．5）μg/L和（7．6±4．3）μg/L；t1／2z分别为（12．3±4．2）h和（11．9±3．4）h；AUC0-t分别为（96．8±48．2）μg·h^-1·L^-1和（92．3±44．4）μg·h^-1·L^-1。P—OAT的Cmax分别为（0．5±0．4）μg/L和（0．4±0．3）μg/L；t1/2z分别为（18．4±12．4）h和（23．3±17．8）h；AUC0-1分别为（15．9±12．3）μg·h^-1·L^-1和（13．8±8．1）μg·h^-1·L^-1受试制剂国产阿托伐他汀和ο-OAT的相对生物利用度分别为（105．0±20．7）％和（108．0±23．2）％。受试制剂国产阿托伐他汀与参比制剂进口阿托伐他汀和ο-OAT的AUC0-1几何均值比的90％可信区间分别为（97．7～110．5）％和（98．3-111．3）％，均在80％-125％之间，Cmax几何均值比的90％可信区间分别为（75．8—114．0）％和（90．6～122．9）％，均在75％～133％之间。结论国产阿托伐他汀与进口阿托伐他汀具有生物等效性。

摘要：黄酮醇糖苷是处于临床试验阶段的新药,拟用于治疗高脂血症。本文建立了液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定SD大鼠血浆中的黄酮醇糖苷(M0)及其代谢物苷元(M1)和葡萄糖醛酸结合物(M2):采用d_6-黄酮醇糖苷作为内标,血浆样品经甲醇(含0.2%甲酸)沉淀蛋白后,通过XDB C_(18)(50 mm×4.6 mm,1.8μm)色谱柱分离,以去离子水(含0.2%甲酸)-甲醇为流动相梯度洗脱,色谱运行时间为4.5 min。采用电喷雾电离源(ESI),以多反应监测模式(MRM)检测。用于定量分析M0、M1和M2的离子对分别为m/z 461.3→m/z 299.1、m/z 299.1→m/z 283.1和m/z 475.0→m/z 299.1,用于定量分析内标d_6-黄酮醇糖苷的离子对为m/z 467.3→m/z305.1。本方法经验证后,成功应用于SD大鼠药动学研究。SD大鼠灌胃给予黄酮醇糖苷30 mg·kg^(-1)后,M0的C_(max)为(341±106)ng·m L^(-1)、AUC_(0-t)为(1 960±725)h·ng·m L^(-1),M1在血浆中的含量低于分析方法的定量下限2 ng·m L^(-1),无法测定相应浓度计算C_(max)和AUC_(0-t),M2的C_(max)为(1 720±843)ng·m L^(-1)、AUC_(0-t)为(8 510±2 920)h·ng·m L^(-1),M2的C_(max)约为M0的5.0倍,AUC_(0-t)约为M0的4.3倍。结果表明,SD大鼠灌胃给予黄酮醇糖苷后,在体内主要以原形M0和代谢物M2的形式存在,且M2的暴露量显著高于M0,推测黄酮醇糖苷经口服给药后在体内经肠菌群水解成苷元形式被吸收,经历较强的首过代谢后,M1进一步生成葡萄糖醛酸结合物。本文首次测定了黄酮醇糖苷在大鼠血浆中的主要代谢物,为临床药动学试验设计提供了依据。

摘要：目的研究健康受试者口服0.125mg和0.25mg普拉克索片的药动学过程,并评价该制剂的安全性,为注册治疗不宁腿综合征(restless leg syndrome,RLS)提供药动学依据。方法采用随机、开放、双向交叉试验设计,12名健康受试者(男女各半)分两个阶段分别进行单次口服普拉克索片0.125mg和0.25mg的药动学试验,两次给药间隔13天,每次给药前及给药后采集血样,采用液相色谱-串联质谱联用法(LC-MS/MS)测定健康受试者给药后血浆中普拉克索的浓度。采用WinNonlin(R)6.0版软件计算普拉克索片的药动学参数(AUC0-t、AUC0-∞﹑ρmax﹑tmax﹑t1/2﹑CL/F等)。整个试验过程进行全面安全性评估。结果单次口服普拉克索片0.125mg和0.25mg后,ρmax分别为(237±83)μg/L和(493±155)μg/L,tmax分别为(1.71±1.64)h和(1.21±1.01)h,t1/2分别为(6.12±2.21)h和(7.27±2.17)h,AUC0-∞分别为(1 791±765)μg·h·L-1和(4 419±1 932)μg·h·L-1,不同性别的药动学参数差异无统计学意义(P>0.05).试验过程无严重不良事件发生。结论单次口服0.125mg或0.25mg普拉克索吸收很快,吸收程度随剂量增加而增加,药动学过程不受性别影响.本研究制剂安全性较好,可按试验剂量给药治疗RLS。

摘要：目的:评价健康受试者单剂量口服受试替米沙坦胶囊,片剂以及参比替米沙坦片剂的人体药动学与生物等效性。方法:采用3种制剂3周期随机交叉试验设计,LC-MS-MS法测定18例男性健康受试者单剂量口服80 mg国产替米沙坦胶囊、替米沙坦片和进口替米沙坦片后替米沙坦的血药浓度。采用非室模型计算药动学参数。AUC,Cmax对数转换后进行方差分析并计算90％置信区间。结果:国产替米沙坦胶囊、替米沙坦片剂,进口替米沙坦片剂的主要药动学参数分别为:Cmax=(1 016．3±571．7),(869．7±623．8)和(905．7±583．4)ng·mL-1, Tmax=(1．5±1．0),(1．5±0．6)和(1．6±1．1)h,AUC0-t=(7 372±3 955),(7 373±4 347)和(6 774±3 758)ng·h·mL-1,AUC0-∞=(8 432±4 946),(8 623±5 687)和(7 502±4 663)ng·h·mL-1,t1/2=(24．9±9．2),(24．5±11．9)和(23．0±6．5)h。结论:国产替米沙坦胶囊、替米沙坦片与进口替米沙坦片具有生物等效性。

摘要：目的:研究吲达帕胺试验制剂(缓释胶囊)和参比制剂(片剂)的人体药动学和生物等效性。方法:20名健康志愿者按随机双周期交叉试验方案设计,分别口服受试制剂(吲达帕胺缓释胶囊)和参比制剂(吲达帕胺片)1.5mg,采用液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)分析方法测定吲达帕胺的全血浓度。利用DAS程序计算其药动学参数和评价生物等效性。结果:吲达帕胺试验胶囊和参比片剂的主要药动学参数:Cmax分别为(38.2±14.6),(41.1±7.6)μg·L-1;Tmax分别为(11.4±3.3),(8.0±3.0)h;t1/2ke分别为(19.7±2.3),(19.7±2.8)h;AUC0-96分别为(1252.8±404.3),(1267.5±278.8)μg·h·L-1;AUC0-∞分别为(1308.0±424.6),(1319.4±292.4)μg·h·L-1;受试制剂相对生物利用度为(97.5±14.5)%。结论:经方差分析及双单侧t检验结果显示,受试的吲达帕胺胶囊与参比的吲达帕胺片具有生物等效性。

摘要：目的比较米索前列醇不同给药途径(口服、舌下和阴道)药动学特征。方法采用平行试验设计,30名中国健康女性志愿受试者随机分为3组,分别空腹口服、舌下含服和阴道给予400μg米索前列醇片,采用液相色谱-串联质谱法测定受试者血浆中米索前列醇活性代谢物米索前列酸的浓度。结果受试者空腹口服、舌下含服和阴道给药后的主要药动学参数:tm ax分别为(0.18±0.05),(0.40±0.14)和(5.05±1.80)h,mρax分别为(1 424±380),(783±285)和(302±198)ng.L-1,t1/2分别为(0.61±0.32),(0.82±0.18)和(5.27±4.38)h,AUC0-t分别为(698±138),(824±302)和(1 313±691)ng.h.L-1,AUC0-∞分别为(709±143),(846±306)和(1 816±727)ng.h.L-1。结论米索前列醇片经不同途径给药后的药动学有较大差异。空腹口服给药后吸收迅速,米索前列酸达峰最快,舌下含服给药tm ax略有延长,阴道给药tm ax明显滞后。达峰浓度以空腹口服给药最高,舌下含服次之,阴道给药最低。与空腹口服和舌下含服相比,阴道给药AUC最高,但个体差异较大。

摘要：目的建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定人血浆中甘草次酸(治疗慢性肝病药物)的浓度,评价国产与进口复方甘草酸苷片在健康人体的生物等效性。方法 22名中国健康男性志愿者随机分为试验组和对照组,采用双交叉设计和单剂量口服方式,以LC-MS/MS法测定血浆中甘草次酸浓度,经DAS2.0统计软件计算主要药代动力学参数。结果线性范围0.50～800.00ng·mL-1,最低定量浓度为0.50ng·mL-1,日内精密度(RSD)<10.60%,日间精密度(RSD)<8.80%。受试制剂或参比制剂的主要药动学参数:t1/2分别为(13.1±8.5)和(10.3±5.6)h;tmax分别为(13.5±6.0)和(16.7±7.2)h;Cmax分别为(288.0±249.0)和(287.0±160.0)ng·mL-1。试验制剂相对生物利用度为(117.4±79.8)%。结论试验制剂与参比制剂具有人体生物等效性。

摘要：　　泮托拉唑(Pantoprazole)是国内外临床应用较广的安全、高效的抗消化道溃疡药物.临床数据表明,其口服吸收快,但不规则,吸收入血后与血浆蛋白的结合率为97%左右,个体差异显著,与体内的羟基化酶CYP450 2C19的遗传多态性有关[1,2].虽然有其体外代谢研究的报相关道[3],但很少有其在体内代谢研究的文献报道.本工作旨在应用高灵敏度、高选择性的高效液相色谱-离子阱质谱联用技术鉴定大鼠尿中的代谢物,为深入了解泮托拉唑在哺乳动物体内的代谢途径和苯并咪唑类新药的设计具有指导意义.……