摘要：基于质量源于设计理念,采用危害及可操作性分析法与设计空间法对红参醇提工艺进行优化。首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险评估,确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数,然后采用Box-Behnken设计法建立关键工艺参数和工艺评价指标间的数学模型,在此基础上计算设计空间,最终选取的操作空间为:醇浓度90.3%~90.7%,醇料比2.5~3.1 mL·g^(-1),每次提取时间124~130 min。结果表明,该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平,为提高工艺控制水平提供了新思路。

摘要：以党参提取工艺设计空间计算为例,比较了多指标叠加法和达标概率法等2种设计空间算法。采用模拟实验测定误差的方法计算达标概率,并且研究了模拟次数、计算步长和可接受达标概率阈值等参数对所得设计空间的影响。对于党参提取工艺的研究数据,模拟1万次,计算步长0.02可以获得满意结果。总体来看,多指标叠加法容易理解,多种商业软件具备此功能,但是未能说明在设计空间内操作时,工艺评价指标能达标的可靠程度。模拟实验误差的达标概率法计算相对复杂,但能通过可接受达标概率阈值体现设计空间保证工艺评价指标达标的可靠程度,且设计空间边缘不存在概率突变,因此更推荐达标概率法。

摘要：质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控理念。将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断改进。QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法。该文综述了在中成药二次开发中QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备。

摘要：该研究采用设计空间法优化金银花水提液的石灰乳沉淀工艺。该工艺的评价指标为6种有机酸总纯度和单位质量药材提取出的6种有机酸量。通过加权标准偏回归系数法筛选出碱液滴加速度、调碱pH、静置时间和静置温度为4个关键工艺参数。采用逐步回归法建立工艺评价指标与关键工艺参数的定量模型。通过Monte Carlo算法计算出基于概率的设计空间并进行验证。结果表明,在设计空间内操作能够保证石灰乳沉淀工艺品质稳定。该研究推荐石灰乳沉淀工艺操作空间为:碱液滴加速度1.00~1.25 mL·min^(-1),调碱pH 11.5~11.7,静置时间1.0~1.1 h,静置温度10.0~20.0℃。

摘要：渗漉法是将经过处理的药材粉末置于渗漉器中,不断加入溶剂,并收集渗漉液的一种中药常用提取方法,具有设备简单,操作容易,适用药材范围广,能有效提取热不稳定成分或组分等优点,但也存在溶剂消耗量大,提取耗时长,后续浓缩工艺能耗大等不足。该文主要综述了中药渗漉常见设备类型、工艺影响因素、参数优化方法以及过程监测方面的研究进展。分析文献后认为粉末粒度、溶剂组成、浸渍时间、渗漉流速、溶剂用量是渗漉工艺的重要影响因素。目前在渗漉工艺在线监测时采用近红外光谱技术较多,偏最小二乘法是常用的定量建模方法。笔者认为借鉴"质量源于设计"理念进行工艺控制,深入探究渗漉工艺机制并研发工艺控制方法是今后的发展趋势,所以应该深入探索过程建模技术,完善过程优化技术,研发过程监测技术。构建渗漉过程模型时可考虑借鉴柱色谱工艺的机制模型和经验模型。优化渗漉工艺参数时应考虑药材品质变化的影响,也需要研发更加简便易用的方法以监测渗漉过程状态和渗漉液关键性质。

摘要：药典中对黄芩提取物的精制过程许多工艺参数不明确,该研究采用确定性筛选设计结合设计空间法优化黄芩提取物的纯化工艺。首先采用确定性筛选试验,同时研究黄芩提取物的纯化工艺过程中的药液质量分数(X1)、第一次酸沉pH(X2)和第一次保温时间(X3)等9个方法参数对黄芩水提物精制效果的影响。以黄芩苷得率为评价指标,用逐步回归法建立评价指标与方法参数的定量模型,并确定其中3个最关键的影响参数。然后以模拟实验测定误差法计算获得基于达标概率的评价指标与3个关键方法参数之间的设计空间并成功验证。最终所确定的3个关键参数为第二次静置温度,第一次静置温度和第二次酸沉pH。推荐的操作空间为第二次静置温度为5~7℃,第一次静置温度为13~15℃,第二次酸沉pH为1.5~1.7。在此操作空间范围内,黄芩提取物纯化工艺中黄芩苷得率达到80%以上,达标概率达到0.96以上。该研究优选了药典中黄芩提取物纯化工艺的各个参数对黄芩苷得率的影响,为工业生产黄芩提取物提供了参考。

摘要：基于分析质量源于设计(AQbD)理念建立了银杏叶提取液中6种有机酸含量的高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)分析方法。首先,使用鱼骨图确定潜在的关键方法参数,然后通过确定性筛选设计辨识关键方法评价指标,再采用逐步回归法建立关键方法参数与关键方法评价指标之间的定量关系,采用达标概率法建立了方法的可操作设计区域并成功验证。用Plackett-Burman设计评价分析方法的耐用性。该方法通过方法学验证,可用于银杏叶提取液中有机酸含量的测定。

摘要：目的:研究丹参注射剂生产中1次醇沉中浓缩液水含量、加入乙醇的浓度和乙醇加入量等3个重要工艺参数的相关性及其对醇沉上清液品质的影响。方法:以中心组合设计进行试验,建立了浓缩液水含量、加入乙醇的体积分数和醇料比等工艺条件和醇沉中总固体去除率、丹参素保留率和丹参素纯度等3个指标的数学模型,并对模型进行了验证。通过模型分析各个工艺参数对3个指标的影响。结果:所建立的数学模型具有良好的准确性,预测结果和实测值的相对偏差在3%以下。浓缩液水含量下降和加入乙醇的体积分数提高都有利于沉淀固体和提高丹参素纯度,但会造成丹参素损失更多。醇料比的增加有利于产生沉淀,但是对于丹参素保留率和纯度都会有先增加后下降的效果。结论:为了取得更好的醇沉效果,生产中应该根据浓缩液含水量和待用乙醇的体积分数适当调整加醇量。

摘要：目的基于裂区实验设计优化羊栖菜Sargassum fusiforme的水提工艺参数,得到适用于不同批次的稳健设计空间。方法提出一种羊栖菜水提新工艺,采用热水提取除去杂质,煎煮提取获得较高质量分数的岩藻多糖和海藻酸。以热水提取温度、提取时间、液固比、热水提取次数、煎煮提取次数和药材批次为考察参数,岩藻多糖产率、岩藻多糖质量分数、海藻酸产率和海藻酸质量分数为提取工艺评价指标,利用Design-Expert 13软件,裂区实验设计筛选关键工艺参数,通过Monte Carlo算法计算出基于风险的设计空间,优化工艺参数,并进行验证。结果优化所得条件为热水提取次数为2,煎煮提取次数为3,提取温度在75~90℃,液固比在15~21 mL/g,提取时间在22.43~30.00 min。结论提出的水提新工艺避免使用了乙醇等有机溶剂,绿色环保;优化所得设计空间能够确保适用于研究范围内的多批次药材,有利于获得更稳健的操作参数范围。

摘要：目的基于分析质量源于设计(analytical quality by design,AQbD)理念,同时开发检测盐酸青藤碱制药过程3种物料的指纹图谱分析方法。方法采用实验设计优化方法参数,通过哑元(dummy variables,虚拟变量)表征物料类型,将物料类型纳入AQbD过程。建立定量模型,建立方法可操作设计区域(method operable design region,MODR)并进行验证,考察方法的耐用性及方法学,应用于多批次物料进行相似度评价。结果建立了关键方法参数(critical method parameters,CMPs)、物料类型(material type,MT)与关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)之间的定量模型,模型的P值均<0.0001,R^(2)均大于0.80。优化获得了MODR并成功进行验证,通过了方法学考察,相对保留时间RSD<0.40%,相对峰面积RSD<5.0%。除YC10批次药材、JH3批次碱化液之外,其余物料与对照图谱的相似度大于0.95。所建立方法适用于盐酸青藤碱生产过程所涉及的药材、渗漉液、碱化液3种物料的指纹图谱相似度评价。结论所建立的HPLC指纹图谱方法适用于检测3种盐酸青藤碱制药过程物料。建立分析方法的流程有望推广用于中药制药工业系列相关物料检测方法开发。