摘要：Dipeptidyl peptidase 4(DPP-4)is a clinically validated target for the treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM).To discover novel and potent DPP-4 inhibitors,three series of compounds were designed and synthesized in this study based on our previously identified novel scaffold of 2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[f]*** the designed compounds,41d-1 was the most po tent one with an IC_(50) value of 16.00 nM.

摘要：目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。

摘要：目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果共合成了14个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC_(50)=7.15 nmol·L^(-1))和BTK降解活性(DC_(50)<10 nmol·L^(-1))。结论合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

摘要：无线Mesh网络的很多技术特点和优势来自于Mesh多跳路由。因此,路由协议的研究与设计是无线Mesh网络技术的一个重要课题。由于无线Mesh网络有自身负载均衡、路由容错与网络容量等要求,因此运用跨层设计,采用更好的路由参数,使用多径路由等方法已经成为无线Mesh网络路由协议设计的重要思路。根据无线Mesh的网络特点,按照其路由协议的设计要求,分析了路由协议DSR在Mesh网络中的不足,引入跨层设计的方法,提出了采用路由质量路径帧投递率(PFDR)为路由准则,并具有负载平衡、拥塞避免的路由协议CMRP。分析和仿真结果表明,CMRP在保持Mesh网络自身优点的同时,比起DSR在网络性能上有了较大的提升,在吞吐率方面有了很大的提高,相应的时延、抖动参数均有了大幅的下降,更加适用于无线Mesh网络。

摘要：背景疼痛绘图(pain drawing,PD)是评估患者疼痛的重要工具。近年来,电子化的疼痛绘图取得迅速发展,但尚无在腰椎微创术中应用价值的研究。目的探讨3D疼痛绘图评估行腰椎间孔镜治疗的腰椎间盘突出症导致腰痛患者疼痛程度变化的价值。方法选取2019年10月-2020年4月解放军总医院第一医学中心60例有下腰痛症状的腰椎间盘突出症并行单侧经皮腰椎间孔镜下腰椎间盘切除术治疗的患者。所有手术均在局麻下进行。为此研究设计3D疼痛绘图系统,以疼痛绘图记录疼痛分布范围及程度。术前、术中及术后3个月描绘疼痛绘图并记录PD评分值(即三维人体图中着色的像素点数量)、视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)及Oswestry功能障碍指数(Oswestry disabilityindex,ODI),以评估疼痛程度及变化。验证3D疼痛绘图能否准确评估腰痛患者腰痛程度及变化。结果术前腰痛PD评分值与术前腰痛ODI、VAS评分均呈正相关(r=0.537,r=0.370;P均<0.01);术中接触、处理髓核、纤维环、黄韧带、后纵韧带四个解剖部位腰痛PD评分值与VAS评分均呈正相关,相关系数(r)分别为0.667、0.740、0.825、0.684(P均<0.01);三种评价术后腰痛改善效果的指标中,PD评分值改善率与ODI改善率、VAS评分改善率的组内相关系数(r)分别为0.781(95%CI:0.644~0.870)和0.732(95%CI:0.571~0.839),具有很高的一致性。术后3个月腰痛PD评分值与ODI、VAS评分均呈显著正相关(r=0.771,r=0.745;P均<0.01)。结论腰痛PD评分与其他疼痛评测指标间显示了较好的相关性和一致性,3D疼痛绘图是行腰椎间孔镜治疗的腰椎间盘突出症患者腰痛程度及变化的良好评价工具。

摘要：新形势下,发电机组检修计划编制需要在保证系统稳定运行的前提下最大化发电商经济效益,并兼顾市场公平性。为提高清洁能源利用率,检修规划和系统运行需要同时考虑梯级电站运行的耦合特性,对此,基于当前我国电力市场建设情况,提出一种考虑梯级水电耦合特性的年度水火电联合检修优化模型编制模式。首先,基于发电商申报的检修信息,设计适用于市场环境的机组检修计划编制模式;然后,考虑梯级水库上下游电站的水力电力耦合关系对检修计划的影响,并联合电网线路潮流、系统可靠性等约束条件,以最大化发电商经济效益为主要优化目标建立模型;最后对某省实际电网进行仿真测算,验证所提模型的有效性和适用性。