摘要：目的根据药物构效关系,设计合成出一系列结构新颖的V2受体拮抗剂,以期筛选出高效低毒的此类化合物,为进行下一步的临床前研究创造条件,为新药的创制奠定基础。方法根据“me-too”的设计思路合成一定数量结构新颖的V2受体拮抗剂。通过核磁共振氢谱(~1H-NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行结构确证,并且测定了熔点、纯度等相关理化常数。通过表达人类V2受体的细胞模型和大鼠利尿模型进行生物活性评价。结果设计合成出12个未见文献报道的目标化合物(A1~A12),以托伐普坦为阳性对照药,其中A6,A7,A11等化合物表现出较强的生物活性,并且具有作用持续时间更长的特点。结论化合物结构设计合理,对进一步开展V2受体拮抗剂的结构改造及其药理毒理活性研究具有一定的参考价值。

摘要：目的建立用于测定硫酸新霉素效价的高效液相色谱-脉冲安培电化学检测器法(HPLC-PAD)。方法建立并验证HPLC-PAD法,测定硫酸新霉素各主要组分含量及相关物质;采用在线膜抑制脱盐技术辅助LC-IT-TOF法测定硫酸新霉素杂质谱,结合组分活性研究确定了硫酸新霉素的主要活性组分;采用半制备液相色谱-蒸发光散射检测器串联制备硫酸新霉素B及硫酸新霉素C精制品,采用波谱手段进行结构确证;采用质量平衡法测定二者的纯度;采用三剂量抗生素微生物检定法测定B、C精制品各自的效价值,推导公式计算出硫酸新霉素的量效转换系数,设计实验进行交互作用考察及实际样品的验证。结果建立的HPLC-PAD方法在分离能力及方法的稳定性上均优于《欧洲药典》(EP)方法,适用于硫酸新霉素各组分的准确定量及有关物质检查;在线膜抑制脱盐技术成功地去除了流动相中的三氟乙酸,对硫酸新霉素的杂质谱进行研究,结合活性研究结果,确定新霉素B和新霉素C为新霉素的主要活性组分;成功制备获得新霉素B、C精制品,通过实验和计算获得了硫酸新霉素的量效转换系数,并通过了验证。结论初步实现了仪器法对微生物生物检定法的替代,基本完成了多组分氨基糖苷类抗生素硫酸新霉素的量效一致性研究工作。

摘要：目的探讨生物类似药研发评价的相关问题。方法结合《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)(以下简称《指导原则》)的起草工作,从生物类似药的起源、现行法规中相关内容、对于生物类似药的理解、生物类似药的研发评价思路、研发与评价的问题与难点等方面探讨交流生物类似药及候选药的内在特性与研发风险。结果与结论建议参照国内颁布的《指导原则》设计适宜的比对性研究,选择适宜的研发路径,评估论证研发工艺、生产规模、研究批次的代表性及合理性,清醒认识比对研究中的技术要求、相似性评判的难度和复杂性,慎重选择和开发生物类似药。

摘要：目的生物类似药评价主要关注质量、有效性和安全性方面的相似性,其中非临床阶段主要是阐述药理毒理特性的相似性。方法非临床研究遵循比对研究原则和循序递进原则。药学结果的相似性程度决定了后续非临床研究内容,同时非临床阶段的体外试验结果决定后续体内试验研究内容。结果与结论非临床阶段的相似性评价通过统计学方法进行量化比较,毒性反应的相似性评价主要关注反应类型和程度的差异性。非临床阶段的相似性结果将为后续临床试验设计和评价要求提供参考。

摘要：目的生物类似药临床相似性研究的目的是评价候选药在临床安全有效性方面与参照药的相似性,这需要设计并开展科学合理的临床试验来证明。本文的目的是提出生物类似药临床试验设计中的关键问题以及解决思路。方法通过对国内外生物类似药研发的现状和多国监管机构的技术指导原则的综合分析,形成生物类似药临床研究的总体考虑要点。结果与结论根据原研产品特征以及药学、非临床比对研究结果,用简化的、少而精的临床试验,来证明候选药与参照药的等效性,以此来桥接原研产品(参照药)已经被认可的有效性和安全性。临床研究设计中,准确的适应证、敏感的受试人群、恰当的评价指标等,都将为生物类似药的最终相似性评价提供有价值的数据和有力证据。

摘要：目的探讨生物类似药临床相似性比对试验设计的关键考虑要素及结果评价标准。方法检索、调研国外生物类似药指导原则及临床相似性评价相关文献进展,通过案例分析并与生物制药行业研发者、临床及统计学专家共同研讨等方法,形成对生物类似药临床相似性评价的思考。结果与结论生物类似药临床相似性评价的标准应基于产品特异性制定。对于不同的生物制品,在充分了解原研产品质量、有效性、安全性特征的基础上,找到合适的研究人群、终点及等效/非劣效界值至关重要。临床相似性评价标准中应考虑引入参照药自身临床应答变异、受试者临床疗效变异等因素设定界值,并在临床相似性比对试验中进行直接对比评估,从而全面评价临床相似性。

摘要：SHP2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)是由Ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,通过RAS (rat sarcoma)-ERK (extracellular regulated protein kinases)信号通路的活化调控细胞生长、分化和凋亡,并参与PD-1 (programmed cell death protein 1)/PD-L1(programmed cell death ligand 1)通路的免疫监控,已成为有突破意义的抗癌药物新靶标.靶向SHP2变构位点的抑制剂通过稳定SHP2非活性构象而抑制磷酸酶催化功能,具有很好的成药性.但是,SHP2功能获得性突变(gainoffunction,简称GOF)导致一系列发育障碍疾病和肿瘤的发生,并对SHP2野生型变构抑制剂产生耐药性.本工作首次以靶向SHP2激活突变体的变构抑制剂为靶头,基于PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技术,设计合成了一系列全新SHP2小分子降解剂.其中先导化合物3f和4d保持了对突变型SHP2^(E76A)的酶抑制活性,而且对于野生型SHP2依赖的人食管鳞癌细胞KYSE-520和突变型SHP2^(N58S)人大细胞肺癌细胞NCI-H661都显示强效抗增殖活性,比相应变构抑制剂的活性提高了5~10倍,为治疗SHP2突变或活化导致的遗传性疾病或肿瘤提供了新的干预策略.

摘要：目的采用Box-Behnken设计-效应面法优化元胡止痛双层渗透泵片的处方。方法选择含药层聚氧乙烯N750含量、含药层氯化钠含量和包衣增重为因素,以12 h累积释放度和药物释放曲线拟合度为考察指标,建立多元线性模型考察各因素对制剂释药行为的影响;绘制二次多项式模型效应面图,确定优化处方并进行验证。结果二次多项式为最佳拟合模型,得到最优处方为:含药层聚氧乙烯N750含量为88 mg·片-1,氯化钠含量为27 mg·片-1,包衣增重为7.7%。3批优化处方中延胡索乙素12h平均累积释放度分别为78.68%、79.01%、78.93%,释药曲线线性拟合度r2分别为0.985 2、0.982 8、0.991 8;欧前胡素12 h平均累积释放度分别为79.12%、78.96%、79.35%,释药曲线线性拟合度R2为0.984 7、0.990 2、0.985 8。影响因素实验、加速实验和长期实验表明,该制剂稳定性良好。结论 Box-Behnken设计-效应面法可用于元胡止痛双层渗透泵片的处方优化。

摘要：建立了一种以纸芯片为平台,利用纳米金（Au NPs）的过氧化物模拟酶特性对血清中尿酸（UA）含量进行快速检测的方法.在改装的中性笔中灌注疏水性材料溶液,直接在滤纸上绘制所需要的图案,经干燥后形成纸芯片.将纳米金、四甲基联苯胺（TMB）和H_2O_2的混合液依次滴加于纸芯片检测区域,无色的TMB被氧化成蓝色,然后将待测样品滴加于蓝色区域,氧化态TMB被还原为无色,根据手机相机记录的检测区域灰度值计算试样中尿酸的浓度.实验优化了纳米金在纸芯片上的用量、反应时间和反应温度等参数,在最优实验条件下,检测尿酸的线性范围为10.6～125 mg/L,检出限为4.64 mg/L,加样回收率为94.8%～108.5%.该方法选择性良好,可用于测定血清样品中尿酸的含量.

摘要：目的:评价利伐沙班片在人体中的生物等效性。方法:空腹和餐后组各入选28例健康受试者,试验采用四周期、完全重复交叉设计,各周期服药剂量为10 mg(受试制剂T或参比制剂R)。采用HPLC-MS/MS测定血样中利伐沙班的浓度。采用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算相关药代动力学(PK)参数,进而评价两制剂是否等效。结果:空腹组T和R两制剂的Cmax分别为(186.57±56.41)、(187.61±50.89)ng/mL;AUC0-t分别为(1 156.21±335.85)、(1 177.59±343.72)h·ng·mL^(-1);AUC0‐∞分别为(1 235.77±384.03)、(1 223.53±392.10)h·ng·mL^(-1)。两制剂的上述三个PK参数几何均值比(GMR)的90%置信区间(CI)分别为90.81%~105.67%,92.83%~103.85%,95.04%~107.13%;个体内变异比率90%CI上限值分别为1.56、1.41、1.73。餐后组T和R两制剂的Cmax分别为(207.81±45.26)、(211.04±36.62)ng/mL;AUC0-t分别为(1 271.26±260.92)、(1 233.23±201.85)h·ng·mL^(-1);AUC0‐∞分别为(1 290.76±264.90)、(1 251.68±203.73)ng·h·mL^(-1)。两制剂的上述三个PK参数GMR 90%CI分别为92.82%~102.28%,97.68%~106.68%,97.71%~106.68%;个体内变异比率90%CI上限值分别为1.76、1.47、1.47。结论:两种利伐沙班片在人体内生物等效。