摘要：目的探讨生物类似药临床相似性比对试验设计的关键考虑要素及结果评价标准。方法检索、调研国外生物类似药指导原则及临床相似性评价相关文献进展,通过案例分析并与生物制药行业研发者、临床及统计学专家共同研讨等方法,形成对生物类似药临床相似性评价的思考。结果与结论生物类似药临床相似性评价的标准应基于产品特异性制定。对于不同的生物制品,在充分了解原研产品质量、有效性、安全性特征的基础上,找到合适的研究人群、终点及等效/非劣效界值至关重要。临床相似性评价标准中应考虑引入参照药自身临床应答变异、受试者临床疗效变异等因素设定界值,并在临床相似性比对试验中进行直接对比评估,从而全面评价临床相似性。

摘要：目的对大鼠重复给予重组九价人乳头瘤病毒疫苗(9v HPV疫苗),考察该创新疫苗的非临床安全性和免疫原性,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据。方法使用Wistar大鼠,设4个主试验组:阴性对照组、佐剂对照组、HPV疫苗低剂量组(每只1/2剂)和高剂量组(每只2剂),每组各设1个卫星组。于第0、2、4、6周分别肌肉注射给予重组九价HPV疫苗,试验期间对所有动物观察临床症状和注射部位刺激性,对主试验组动物测定体重、摄食量、体温,末次给药结束及恢复期结束进行眼科检查、尿检查、血液学、血液凝固、血清生化、外周血T淋巴细胞亚群测定,并分别进行剖检、脏器称重,并采集组织样本进行组织病理学检查。卫星组动物进行HPV结合抗体、中和抗体和抗核抗体测定。结果大鼠对低、高剂量HPV疫苗含有的9种抗原均能产生高水平的结合抗体和具有较强活性的中和抗体。低、高剂量HPV疫苗和佐剂引起大鼠外周血中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加,在末次免疫后3周基本恢复。佐剂和低、高剂量疫苗均引起大鼠血清ALB轻度降低、球蛋白增加和A/G比值降低。与给予佐剂及疫苗相关的大体病理学改变为双侧注射部位肌肉白色斑块,相关的组织病理学改变为注射部位肌肉肌纤维变性坏死、混合炎性细胞浸润及纤维组织增生,坐骨神经鞘周围混合细胞浸润及纤维组织增生,恢复期结束时部分病变恢复。本疫苗未对其他评价指标产生明显影响。结论九价HPV疫苗对Wistar大鼠有良好的免疫原性。低、高剂量HPV疫苗和佐剂引起大鼠外周血中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加、血清球蛋白增加和注射部位刺激性病理改变。在本试验剂量下,九价HPV疫苗对Wistar大鼠有较好的安全性,无明显毒性剂量为每只2剂。

摘要：目的:对食蟹猴单次静脉注射重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体IBI301,观察其产生的急性毒性反应,为评价药物的安全性及重复给药毒性研究剂量设计和主要观察指标提供参考。方法:实验设溶媒对照组和IBI301给药组,每组2只动物,雌雄各半。给药组动物先给予100 mg·kg^(-1)剂量的IBI301,动物能耐受该剂量,2周后对该组动物单次给予160 mg·kg^(-1)的剂量,溶媒对照组动物也在同一时间再次给予溶媒。实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,测定体重、摄食量、体温、心电,进行血液学、血液凝固和血清生化检查、CD20^+/CD40^+细胞测定,二次给药结束后2周对所有实验动物进行解剖和大体病理学检查,对发现的异常病变采集组织样本进行组织病理学检查。结果:食蟹猴分别单次静脉注射100和160 mg·kg-1的IBI301,未引起异常临床症状,未影响食蟹猴摄食量和体重增长,引起外周血B淋巴细胞显著减少或消失、脾脏中度白髓淋巴细胞减少。IBI301对其他检测指标均未见明显影响。结论:食蟹猴能耐受静脉注射160mg·kg^(-1)剂量的IBI301,除观察到与药效作用相关的改变外,未见其他明显的毒性作用。本研究同时为重复给药毒性研究设计提供了重要参考。

摘要：酮内酯作为第3代大环内酯类抗生素,不仅对耐药菌有良好的活性,而且克服了诱导耐药性,成为了大环内酯类药物的研究热点。针对6-O-芳基酮内酯衍生物,本文运用二维定量构效关系(2D-QSAR)和分子全息定量构效关系(HQSAR)两种方法,以49个化合物作为训练集构建构效关系模型。所建2D-QSAR和HQSAR模型的相关系数r2分别为0.849和0.975,交叉验证系数q2分别为0.803和0.926。通过测试集验证表明所建模型均具有较好的预测能力(r2分别为0.782和0.878)。研究结果可为大环内酯类抗生素药物进一步的优化设计提供理论指导。

摘要：目的:对食蟹猴重复给予重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体IBI301,考察与参照药的非临床安全性相似性,并为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据。方法:食蟹猴分4组:溶媒对照组、IBI301低剂量组(30 mg·kg^(-1))、高剂量组(90 mg·kg^(-1))和对照品利妥昔单抗组。每组8只动物,雌雄各半。静脉注射给药,每周给药1次,共给药4次。实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,进行体重、摄食量、体温、心电、血压、尿检查、眼科学、血液学、血清生化检查,进行外周血和淋巴结CD20^+/CD40^+细胞测定,剖检后进行脏器称重、大体和组织病理学检查。结果:低、高剂量IBI301引起食蟹猴外周血和淋巴结B淋巴细胞显著减少或消失,同时组织病理学检查显示低、高剂量IBI301引起脾脏白髓淋巴细胞数目减少、腹股沟淋巴结和肠系膜淋巴结皮质淋巴滤泡数目减少,恢复期结束时上述改变有一定程度的恢复。IBI301 90 mg·kg^(-1)引起食蟹猴血清Ig G水平可逆性升高。IBI301对其他检测指标均未见明显影响。结论:食蟹猴重复静脉注射IBI301 30和90 mg·kg^(-1),除观察到与药效作用相关的改变及引起可逆性的血清Ig G水平升高外,未见其他明显的毒性作用;同剂量IBI301与利妥昔单抗的作用类似。

摘要：目的采用Box-Behnken设计-效应面法优化元胡止痛双层渗透泵片的处方。方法选择含药层聚氧乙烯N750含量、含药层氯化钠含量和包衣增重为因素,以12 h累积释放度和药物释放曲线拟合度为考察指标,建立多元线性模型考察各因素对制剂释药行为的影响;绘制二次多项式模型效应面图,确定优化处方并进行验证。结果二次多项式为最佳拟合模型,得到最优处方为:含药层聚氧乙烯N750含量为88 mg·片-1,氯化钠含量为27 mg·片-1,包衣增重为7.7%。3批优化处方中延胡索乙素12h平均累积释放度分别为78.68%、79.01%、78.93%,释药曲线线性拟合度r2分别为0.985 2、0.982 8、0.991 8;欧前胡素12 h平均累积释放度分别为79.12%、78.96%、79.35%,释药曲线线性拟合度R2为0.984 7、0.990 2、0.985 8。影响因素实验、加速实验和长期实验表明,该制剂稳定性良好。结论 Box-Behnken设计-效应面法可用于元胡止痛双层渗透泵片的处方优化。

摘要：背景:课题前期设计了一套模块式三维灌注生物反应器系统,并初步将其应用于大鼠骨髓间充质干细胞接种于三维非纺型聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)纤维片状载体的骨组织工程研究中。目的:应用自制的循环灌注接种系统将传代人脐带间充质干细胞接种至三维无纺布PET片状载体,并与传统的静态接种方法接种的载体进行比较。方法:培养传代人脐带间充质干细胞,流式细胞仪检测细胞表面标记,将细胞用循环灌注方法(高速率组和低速率组)和静态接种方法接种至三维聚PET无纺布片状载体。结果与结论:传代细胞形态稳定、活力好,高标达CD90,CD105,不表达CD14,CD45。循环灌注方法组的接种效率,细胞密度,增殖能力均优于静态接种组。循环灌注高速率组乳酸脱氢酶偏高,并且细胞的延迟期长于静态接种。循环灌注组的碱性磷酸酶活性高于静态接种组。结果表明,循环灌注接种方法更适合间充质干细胞骨组织工程的应用,进一步应用仍需对工程参数进行优化。

摘要：目的研究空腹及餐后条件下单剂量依折麦布片的药代动力学特征,评价其生物等效性和安全性。方法空腹组和餐后组各入组48例健康受试者,采用单中心、单剂量、空腹/餐后、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计,每周期受试者单次空腹或餐后口服受试药物或参比药物依折麦布片10 mg,用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点受试者血浆中依折麦布和总依折麦布(依折麦布+依折麦布-葡萄糖醛酸结合物)的浓度。采用非房室模型计算药代动力学参数,评价2种依折麦布的生物等效性。结果单次空腹给药受试药物与参比药物血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(70.74±30.08)和(72.32±25.46)ng·mL^(-1);t_(max)分别为1.12和1.25 h;t_(1/2)分别为(14.02±7.40)和(13.75±6.88)h;AUC_(0-t)分别为(530.93±221.48)和(514.81±215.49)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(565.54±227.79)和(550.86±239.24)h·ng·mL^(-1)。单次餐后给药受试药物与参比药物血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(109.78±49.31)和(112.33±40.73)ng·mL^(-1);t_(max)分别为2.00和1.50 h;t1/2分别为(15.50±8.76)和(13.36±6.61)h;AUC_(0-t)分别为(627.51±267.46)和(565.57±188.63)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(683.91±316.10)和(616.88±218.22)h·ng·mL^(-1)。受试药物和参比药物的主要药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)经对数转换后进行方差分析,在90%置信区间范围内,空腹状态下总依折麦布分别为88.90%~103.31%,97.84%~109.29%,96.66%~109.94%;餐后状态下总依折麦布分别为84.79%~103.87%,102.71%~112.92%,103.35%~115.71%。结论空腹和餐后状态下,健康受试者口服两种依折麦布的主要药代动力学参数相近,且安全性良好,具有生物等效性。

摘要：建立了一种以纸芯片为平台,利用纳米金（Au NPs）的过氧化物模拟酶特性对血清中尿酸（UA）含量进行快速检测的方法.在改装的中性笔中灌注疏水性材料溶液,直接在滤纸上绘制所需要的图案,经干燥后形成纸芯片.将纳米金、四甲基联苯胺（TMB）和H_2O_2的混合液依次滴加于纸芯片检测区域,无色的TMB被氧化成蓝色,然后将待测样品滴加于蓝色区域,氧化态TMB被还原为无色,根据手机相机记录的检测区域灰度值计算试样中尿酸的浓度.实验优化了纳米金在纸芯片上的用量、反应时间和反应温度等参数,在最优实验条件下,检测尿酸的线性范围为10.6～125 mg/L,检出限为4.64 mg/L,加样回收率为94.8%～108.5%.该方法选择性良好,可用于测定血清样品中尿酸的含量.

摘要：目的设计合成新型代谢综合征治疗药物。方法以具有降脂活性的阿昔莫司做为基本结构单元,与贝特类药物的"苯氧脂酸类"药效团有机结合,设计了一类新型的苯氧脂肪酸酯类化合物,以对羟基苯胺、对羟基苄胺以及对羟基苯乙胺为原料,首先将氨基保护,然后与相应的卤代脂肪链羧酸酯成醚,然后脱除Boc保护基得到相应的胺类中间体,最后与阿昔莫司成酰胺得目标化合物,并考察了目标化合物对Triton WR-1339所致急性高脂血症小鼠血清甘油三酯和总胆固醇的影响。结果和结论合成目标化合物5个,均经~1H NMR和ESI-MS确证结构正确。初步活性评价结果表明,所合成化合物均具有一定的降脂活性,其中化合物4c的调脂活性与阳性对照苯扎贝特接近,对于新型代谢综合征药物的发现具有积极意义。