摘要：首先阐述了分子对接设计的基本原理,然后在蛋白质受体中引入关键残基的概念,建立了一个新的柔性分子对接模型.以配体的中心坐标以及它和受体关键残基的旋转键角为设计变量,以设计变量的尺寸为约束,通过最小化分子间相互作用能得到分子的最优取向和构象.一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,较好地平衡了效率与精度之间的关系,从而能够快速而稳定地逼近最优解.在此基础上,发展了新的精细分子对接程序,该程序可以进行受体与配体的柔性对接.药物分子对接实例证明,本文发展的精细药物分子对接算法和程序能够有效地用于药物分子设计.

摘要：目的在比较超滤膜和蒸汽渗透膜对广藿香挥发油提取效率的基础上,提出膜法中药挥发油提取的适用范围,进而对工艺设计中的关键技术问题进行解析。方法选取聚偏氟乙烯(PVDF)膜材料,分别采用超滤、蒸汽渗透膜技术对广藿香挥发油进行提取分离;从挥发油收率、膜分离前后挥发油理化性质等方面,综合分析比较超滤、蒸汽渗透膜技术对广藿香挥发油的提取效率。对膜法中药挥发油的提取工艺进行比较分析,提出新型工艺设计的关键技术参数。结果超滤技术和蒸汽渗透技术对广藿香挥发油的收率分别为84.87%、78.46%;从化学组成看,PVDF膜在蒸汽渗透膜分离过程中对广藿香挥发油中醇、酮类成分的亲和透过具有一定的影响;从红外光谱检测结果看,PVDF膜在蒸汽渗透膜分离过程中所透过油在3600~3650cm-1的官能团峰强度显著减弱,即PVDF膜在蒸汽渗透膜分离过程中截留了挥发油中的醇、酮类成分,对醇、酮类成分的透过具有显著性影响。结论超滤法和蒸汽渗透法均为较好的广藿香挥发油富集方法,相比于超滤,蒸汽渗透膜技术对广藿香挥发油具有更好的分离效果。而超滤法趋向于广藿香挥发油中醇酚等含氧基团类成分的富集,蒸汽渗透法更趋向于烯类成分的富集。膜技术作为一种新型分离技术,其分离工艺的设计和优化对分离体系具有重要影响。

摘要：目的 :对空气人血白蛋白微球制剂的制备工艺进行研究 ,并初步探讨微球形成机理。方法 :按正交设计筛选最佳制备工艺条件 ;库尔特颗粒分析仪测定最佳制备工艺条件下微球粒径 ;光、电镜考察微球外观形态。结果 :最佳制备工艺 :白蛋白生理盐水溶液浓度为5 % ,声振仪功率为9档 ,声振持续时间为60秒。结论 :通过正交试验设计 ,成功研制出含空气的白蛋白微球 。

摘要：该研究探讨生物活性测定法在中药缓控释制剂评价中应用的适宜性,建立一种快速的多组分制剂体外释药评价方法,用表征总体行为的生物活性测定法代替目前单一成分的药物释放度测定法,以更好地指导缓控释制剂处方设计。通过HPLC测定不同溶出介质,不同释药速率及成分间不同配伍比例的丹参亲水凝胶骨架片中各有效成分(丹酚酸B、原儿茶醛、迷迭香酸)的累积释放度及紫外分光光度法测定释放液的抗氧化活性,对药物各成分经时曲线与总抗氧化活性经时曲线之间的相关性进行评价。发现各成分的释放曲线与抗氧化活性经时曲线的相关系数r均大于临界r=0.898(P<0.001)。说明3个酚酸类成分的体外释放曲线与总的抗氧化活性经时曲线有很好地相关性,用生物活性测定方法代替成分体外溶出,用于制剂质量评价及处方设计具有可行性,且该法还具有简单、快捷的特点。

摘要：注册登记研究(registry study,RS)可反应真实世界医疗状况且适用范围广,在医学研究领域中应用越来越多,中医药研究领域也逐渐开展了多项大规模RS。RS属于观察性研究,与随机对照试验互相补充,尤其在小概率事件的研究中处于重要的地位。全球RS研究各具特点,质量参差不齐,为提高研究质量,美国卫生健康研究与质量管理署(agency for healthcare research and quality,AHRQ)于2010年发布了《评价患者结局注册登记指南(第2版)》(简称《指南(2)》),从RS的设计、实施到评估各个环节均做出了明确的定义及说明,并用38个研究范例将研究中可能遇到的问题进行了重点阐释,为RS的规范研究提供了可靠保障。"中药注射剂上市后安全性监测注册登记研究"是近年来在全国范围内开展的大型、多中心、高水平中医药安全性评价的RS,是《指南(2)》在中医药研究中应用的典型范例,全文结合该研究设计要点对《指南(2)》进行重点解读,为RS更好的在中国应用提供参考。

摘要：目的:研究小干扰RNA(smallinterfering RNA,siRNA)对多药耐药细胞K562/ADM耐药性的逆转效应。方法:以K562/ADM细胞为靶细胞,针对mdr1基因mRNA不同靶点设计合成4对siRNA分子,脂质体介导转染K562/ADM细胞,RT-PCR和实时荧光定量PCR检测mdr1基因mRNA的表达水平,流式细胞术(FCM)测定P-糖蛋白(P-gp)表达;MTT比色法检测K562/ADM细胞对多柔比星(ADM)、柔红霉素(DNR)和依托泊苷(Vp-16)的敏感性。结果:选择mdr1mRNA的4个靶点设计合成的siRNA中,针对333靶点的siRNA(simdr1/333)对mdr1基因的表达具有较好的沉默效果,RT-PCR和实时定量PCR检测,mdr1 mRNA表达分别降低69%和63%;FCM检测P-gp的表达强度(MFI)降低约50%。si-mdr1/333可提高K562/ADM细胞对ADM、DNR和Vp-16的敏感性,耐药逆转倍数分别为3.45、1.70和2.91倍。结论:siRNA能特异性地阻抑白血病多药耐药细胞K562/ADM细胞mdr1基因的表达,逆转其对抗癌药物的耐受性。

摘要：本文应用质量源于设计（quality by design,Qb D）方法,建立高速剪切湿法制粒过程设计空间并验证。本研究以微晶纤维素（microcrystalline cellulose,MCC）-去离子水体系为载体,颗粒中值粒径和松装密度为关键质量属性,采用Plackeet-Burmann设计对干混时间、干混搅拌桨、切割刀转速、水用量、水加入时间、湿混时间、湿混搅拌桨、切割刀转速和干燥时间进行筛选,中心点复合设计对筛选出的关键工艺参数进行优化,并基于二次多项式回归模型开发过程设计空间。方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.05,且失拟值均大于0.1,表明该模型可较好的描述关键质量属性和关键工艺参数之间的关系。设计空间以Overlay plot展示,加入95%置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性,设计空间内的颗粒粒径可控制在250～355μm,颗粒松装密度可控制在0.4～0.6 g·cm^-3。结果显示,基于Qb D理念建立高速剪切湿法制粒过程设计空间,可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。

摘要：目的:探索半夏醇制减毒新方法和最佳工艺参数。方法:以乙醇润制半夏减毒,采用正交试验设计考察乙醇量、润制时间、乙醇浓度、润制温度4个影响因素,以总游离有机酸含量为化学指标,以大鼠腹腔渗出液中PGE2含量为毒理指标,综合评分,以家兔眼结膜刺激性试验得分作为减毒的直观验证,优选半夏醇制减毒的最佳工艺,并以药效验证考察醇制工艺的合理性。结果:半夏最佳醇制工艺为生半夏在60℃,用0.5倍量的75%乙醇润制4 d,干燥后即得。半夏醇制后保留了半夏的镇咳、祛痰、抗炎作用。结论:该方法简单、可行,可作为半夏减毒存效新方法的研究方向。

摘要：目的:设计阿戈美拉汀二聚体最佳制备工艺,建立反相高效液相色谱法测定阿戈美拉汀二聚体含量。方法:以原料药S与三溴化硼反应制备N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]乙酰胺,再与1,4-二溴丁烷反应制备得最终产物阿戈美拉汀二聚体。含量测定使用Diamonsil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇(A)-水(B)为流动相,梯度洗脱(0～16 min,78%A;16～25 min,78%A→96%A;25～35 min,96%A;35～40 min,96%A→78%A),流速1.0 mL·min-1,检测波长230 nm,柱温为室温,进样体积20μL。结果:本法合成阿戈美拉汀二聚体的产率达75%,经1H NMR进行了结构确证,纯度达99.2%;阿戈美拉汀二聚体浓度在40～160 mg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.9998,n=7),检测限(S/N=3)为0.4 ng,定量限(S/N=10)为1.2 ng,精密度试验的RSD(n=6)为1.0%,重复性试验的RSD(n=6)为0.96%。结论:本文改进的阿戈美拉汀二聚体合成工艺,操作简单,环保,低成本,适于工业化生产;本文建立的HPLC方法经初步方法学试验证明,基本满足阿戈美拉汀二聚体的含量控制要求。

摘要：灯盏细辛注射液临床不良反应主要为过敏反应,该研究基于全国20家三甲医院信息系统(hospital information system,HIS)数据库,采用巢式病例对照设计,将使用灯盏细辛注射液后使用地塞米松注射液的患者判断为发生可疑类过敏反应者,与可能未发生过敏反应人群进行对比,应用单因素及多因素Logistic回归的方法,探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量、疾病及合并用药与可疑类过敏反应发生的相关性。通过分析发现,入院病情对可疑类过敏反应有极显著影响,P为0.008 3,OR为5.642,在使用灯盏细辛注射液同时使用维生素B6注射液、注射用氨溴索时也可能发生可疑类过敏反应,P分别为0.000 2,0.016 7,OR分别为9.545,3.194。基于现有HIS数据及研究方法发现,患者入院病情、使用维生素B6注射液或注射用氨溴索可能为使用灯盏细辛注射液发生类过敏反应的危险因素,但仍需进一步研究加以验证。该研究结果可以为灯盏细辛注射液临床安全使用提供一定指导,也可为灯盏细辛注射液上市后临床安全性评价研究提供新方法。