摘要：反义寡核苷酸是一类靶向沉默mRNA后抑制蛋白翻译的基因疗法,已在多种疾病治疗中应用,但依然缺乏合适的体内递送载体、存在酶稳定性差及使用剂量高等问题。胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)是一种具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体,在多种恶性肿瘤中异常高表达,通过多种途径介导肿瘤细胞的恶性增殖、迁移及侵袭。本研究设计合成了靶向IGF1R mRNA的反义寡核苷酸(N04),利用中性胞苷脂材DNCA联合胱氨酸骨架阳离子脂材CLD对其进行包载递送,并结合化学修饰策略(PS,2’-OMOE),得到稳定且高效的反义寡核苷酸修饰物新型制剂。制剂粒径理想(151 nm)、大小均一(多分散系数0.18)、呈近电中性(ζ电位-3.9 mV)、可被肝癌细胞(HepG-2、Huh-7)高效摄取,明显沉默靶mRNA、导致细胞S期阻滞、促进细胞凋亡,进而抑制细胞增殖。本研究为抗肝细胞癌新型反义寡核苷酸制剂药物的研发提供了工作基础。

摘要：目的系统评估儿童特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)药物临床试验的设计要素,为不同试验结果的比较提供一定的可行性。方法系统检索Pub Med、Cochrane及EMbase数据库,纳入儿童AD的随机对照临床研究的英文文献。结果共收集994篇文献,最终纳入18篇文献。试验目的主要为控制皮损症状、减少/预防复发、缓解患者瘙痒症状或改善生活质量等;均采用随机、安慰剂对照;诊断标准中7项采用Hanifin&Rajka标准;干预措施中局部治疗5项,系统治疗13项;6项设计了导入期;9项设计了随访;主要评价指标中,联合皮肤病变范围、皮损严重程度、瘙痒程度和睡眠情况12项,次要评价指标中,联合皮损严重程度、瘙痒程度和睡眠情况5项、生活质量5项等。皮损严重程度评价量表中采用特应性皮炎积分指数(scoring of atopic dermatitis,SCORAD)量表12项、湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index,EASI)量表4项、患者湿疹自我检查(patient oriented eczema measure,POEM)量表4项、研究者的整体评价法(investigator’s global assessment,IGA)5项;生活质量评价标准中主要为儿童皮肤病生活质量指数(children’s dermatology life quality index,CDLQI)量表,占6项;安全性评价中,13项有不良事件/不良反应观察设计。结论纳入研究的文献信息完善、质量较高,结果涵盖了儿童AD临床研究设计的基本要素,为药物治疗AD的临床试验设计及评价提供思路和方法。

摘要：透皮贴剂因其独特的给药方式,Ⅰ期临床试验研究有别于常规药物,本文通过查阅文献和国际指导原则对透皮贴剂Ⅰ期临床试验中受试者的选择、安全性评价、药代动力学研究等常规研究内容进行阐述,以指出透皮贴剂研究中需注意的特别事项。同时对透皮贴剂的作用位置、黏附力评估、皮肤刺激性和致敏性评价、光毒性等特别的研究内容进行梳理以便读者了解其评估过程及评价指标等,以期为同类临床研究提供参考。

摘要：目的采用确定性筛选设计建立五味消毒饮多成分定量指纹图谱分析方法。方法采用确定性筛选设计,以流动相梯度条件、体积流量、柱温为影响因素,指标成分峰分离度、对称因子为评价指标,采用逐步回归法建立评价指标与影响因素的定量模型。结果体积流量和柱温对指纹图谱的影响为极显著(P<0.01),优化后的空间范围为体积流量0.97~1.07 mL/min,柱温24.7~29℃。优化参数后的指纹图谱含共有峰42个,可用于测定紫草氰苷、新绿原酸、单咖啡酰酒石酸、绿原酸、隐绿原酸、秦皮乙素、咖啡酸、菊苣酸、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、蒙花苷的含量。结论该方法稳定可行,可用于五味消毒饮的指纹图谱和多成分定量检测。

摘要：目的基于质量源于设计(QbD)理念开发一种用于3D打印技术的半固体材料,满足儿童咀嚼制剂的批量生产和医院个性化调配的需求。方法苯磺酸氨氯地平作为模型药物,羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和甘油作为自变量,所制备片剂的硬度、脆碎度、崩解时限和溶出度作为因变量,利用23全因子设计建立处方设计空间,并进行放大研究。结果实际制备所得的半固体材料具有良好的可打印性,设计空间中选取最优处方1.0%CMC-Na、7.0%CMS-Na和10.0%甘油进行放大,各项指标与模型预测值接近,均符合要求。结论全因子设计可以用于3D打印半固体材料的处方优化,所制备的3D打印咀嚼片性能良好,本研究为挤出式3D打印的规模化生产和个性化定制药物的实现提供理论指导。

摘要：目的分析、提炼儿童反复呼吸道感染药物临床试验的主要设计要素,为该病临床试验的标准化设计提供借鉴与参考。方法检索PubMed、Cochrane、Embase、Clinical trials和CNKI、CBM、VIP、WF数据库,纳入2000—2020年的随机对照试验,病种为儿童反复呼吸道感染或反复中耳炎、反复鼻窦炎、反复扁桃体炎,干预措施为药物,语种为中英文。对纳入文献从试验目的、研究设计等十个方面进行归纳分析。结果共检索出文献2322篇,最终纳入中文8篇,英文12篇,计20篇。(1)试验目的:20项研究均以减少呼吸道感染次数为主要试验目的。(2)总体设计:20项研究均采用随机对照设计,其中安慰剂对照15项(75%),空白对照3项(15%),阳性药对照2项(10%);双盲15项(75%),单盲5项(25%)。(3)受试者的选择:设计纳入标准、排除标准、脱落或剔除标准,分别为20项(100%)、19项(95%)、4项(20%)。(4)干预措施:包括西药15项(75%),中药5项(25%)。(5)疗程:多采用2~3个月(10项,50%)或4~6个月(6项,30%)。(6)导入期与随访;所有研究均未设计导入期;随访期多以6~12个月(14项,70%)为主。(7)有效性评价:20项研究均以感染次数或以其定义的治疗成功/应答/痊愈/有效,或达到某次数标准的例数占比,为主要有效性指标。(8)安全性评价:17项(85%)以不良事件为主要观察指标。(9)质量控制:9项(45%)设计受试者日志。(10)伦理审查:14项(70%)进行相关描述。结论纳入该研究的文献信息完善、质量较高,结果涵盖了儿童反复呼吸道感染临床试验设计的基本要素,具有较好的借鉴价值。

摘要：目的应用统计过程控制技术研究建立青蒿金银花醇沉过程中实时放行标准。方法收集29个批次共145个青蒿金银花醇沉样本作为训练集样本,测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸及固含物的量,应用统计过程控制技术建立4个指标的定量放行标准;并采用中心组合设计制备13个批次不同工艺条件下的青蒿金银花醇沉样本作为验证集,验证定量实时放行标准的准确性。结果建立的定量放行标准范围分别为新绿原酸0.279~0.541 mg/g,绿原酸1.941~2.610 mg/g,隐绿原酸0.453~0.570 mg/g,固含物3.565%~4.925%;验证集中与大生产实际工艺参数一致的1、4、8、9、10号样本的4个指标成分在定量放行标准之内。结论建立的单变量过程统计方法能更好地监控生产过程,对终点样本进行判断,达到实时放行的目的。

摘要：[目的]研究小儿手足口病(HFMD)临床随机对照试验的设计要素,为本病临床试验的标准化设计提供借鉴和指导,提高不同试验结果比较的可行性。[方法]通过文献研究,系统检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed、Cochrane Library、Embas等数据库中近10年HMFD随机对照临床试验(RCT)中英文文献,对符合纳入标准的文献进行资料提取、分析、归纳,提炼该病临床试验设计与评价的主要技术要素。[结果]检索出1081篇文献,最终纳入14篇。小儿HFMD其临床试验目的均以缩短热程为主,2期/重症重型适应症也以减少危重症发生为主;试验总体设计均采用随机盲法,其中双盲设计5项(35.71%);受试者选择均有明确的诊断标准或相应描述,以及纳入标准、排除标准设计;干预措施包括中药/中成药(4项,28.57%)、中药注射液(5项,35.71%)、抗病毒药(4项,28.57%)、免疫抑制剂(1项,7.14%);14项研究均无导入期设计;总疗程3~10 d,普通型试验以3~7 d为主,重症重型研究以7~10 d为主;6项(42.86%)研究设计了3~15 d的随访期;主要有效性指标,多围绕发热(8项,57.14%)、危重症发生率(3项,21.43%)、皮疹(2项,14.29%)等进行评估。次要指标,可选择肠道病毒载体量/转阴率、住院时间、中医证候积分/疗效、病死率等。安全性指标以不良事件/不良反应为主要观察指标(13项,92.86%)。[结论]纳入本研究的文献质量高,信息完善,研究结果涵盖了小儿手足口病临床试验设计与评价的主要技术要素,具有较高的借鉴价值。

摘要：目的制备大剂量难溶性药物尼美舒利双层渗透泵片,并考察其处方因素和体外释放行为,优化尼美舒利双层渗透泵的处方。方法以12 h药物累积释放量、释放曲线的线性为考察指标,以含药层聚氧乙烯量、包衣膜中致孔剂量、包衣增质量,为考察的主要因素,采用星点设计-效应面法对尼美舒利渗透泵片处方进行优化,并对优化处方进行验证。结果成功找到了最优释药区域,优化处方为：含药层聚氧乙烯220.27 mg,致孔剂用量质量分数为19.27%,包衣增质量6.81%。自制渗透泵与预测值基本一致,2~12 h内药物呈零级释放特征。结论星点设计-效应面法成功建立了处方优化模型,实现了尼美舒利双层渗透泵的处方筛选。

摘要：目的:溃疡性结肠炎(UC)是一个多病灶点的复杂疾病。愈肠宁方中含黄芪、苦参。黄芪益气健脾,苦参清热燥湿,两药协同使标本兼治,提高药效。方法:通过对治疗UC的文献调研分析,选用恰当的评价方法,对文献进行筛选,并对用药规律进行统计。结果:得到符合标准得文献234篇,统计分析可知,在UC临床治疗中黄芪的用药频率是33.0%,口服占用药途径的72.7%;苦参用药频率为19.7%,灌肠占用药途径的73.9%。从统计的结果得出临床治疗UC的药物和给药方式与愈肠宁方设计思路一致。结论:该设计思路与近20年的UC临床用药实践一致,因此推测该设计研制的制剂安全、有效。