摘要：目的:评价国产替格瑞洛片与进口替格瑞洛片在中国健康志愿者空腹和进食条件下的生物等效性。方法:采用开放、均衡、单剂量、双周期、随机交叉设计,分为空腹和进食2种条件。每种条件下各有36名健康志愿者随机分为2组,单剂量口服替格瑞洛片受试制剂(T)或参比制剂(R)90 mg,用经过验证的高效液质联用(HPLC-MS/MS)法测定血浆中替格瑞洛及其代谢产物AR-C124910XX的浓度。应用Phoenix Win Nonlin软件6.4版,采用非房室模型计算药动学参数,评价生物等效性。结果:空腹条件下,替格瑞洛受试制剂与参比制剂的Cmax分别为(648±130)和(627±186)ng·m L^-1;Tmax分别为(1.50[0.67,3.00])和(2.00[1.00,4.00])h;t1/2分别为(8.23±1.12)和(8.20±1.25)h;AUC0-t分别为(4061±1097)和(3905±1049)ng·h·m L^-1;AUC0-∞分别为(4136±1147)和(3979±1102)ng·h·m L^-1;2种制剂的Cmax,AUC0-t,AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为99.20%~113.15%,99.60%~107.66%和99.49%~107.63%,2种制剂的Tmax非参数法检验差异无统计学意义。进食条件下,替格瑞洛受试制剂与参比制剂的Cmax分别为(527±152)和(521±156)ng·m L^-1;Tmax分别为(4.00[1.00,6.00])和(3.00[1.00,6.00])h;t1/2分别为(8.57±1.19)和(8.37±1.11)h;AUC0-t分别为(4656±1474)和(4574±1261)ng·h·m L^-1;AUC0-∞分别为(4775±1562)和(4686±1332)ng·h·m L^-1;2种制剂的Cmax,AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为94.22%~108.93%,97.03%~104.63%和97.00%~104.73%,2种制剂的Tmax非参数法检验差异无统计学意义。结论:国产替格瑞洛片和进口替格瑞洛片在中国健康志愿者空腹和进食条件下均具有生物等效性。

摘要：治疗中枢神经系统疾病药物研发失败的主要原因之一是由于血脑屏障的阻碍作用,使得药物无法递送到中枢神经系统,未能在脑内聚积达到足够的药效剂量和产生相应的治疗作用。因此,中枢靶向药物研发成功的一个关键因素就是需要克服血脑屏障,这使得研究开放血脑屏障的方法成为脑内给药的热点。本文综述了近10余年研究和应用促进药物透过血脑屏障的手段,探索各种药物载体的给药策略,并详细阐述了开放血脑屏障的研究方法,为开发新型中枢靶向药物提供思路和帮助。本文认为从血脑屏障的结构特点入手,研究血脑屏障开放机制,深入了解转运系统、转运载体和细胞信号转导通路,设计更有效开放血脑屏障的策略,才能实现药物安全、高效、可控地透过血脑屏障,在脑内发挥治疗作用。

摘要：脉冲给药系统是根据临床治疗需要定时释放药物的一种新型给药系统,用于治疗某些节律性发作的疾病。人体血压在清晨短时间内迅速上升到较高的水平,导致严重的心血管并发症。本研究根据人体血压节律性,将降血压药物坎地沙坦酯制成具有时滞效应的脉冲杯形片。通过体外释放实验和溶蚀实验,考察影响杯形片释药时滞的因素,并经口给予家兔坎地沙坦酯市售片和脉冲杯形片,分别观察其颈总动脉血压随时间的变化。结果表明顶层阻滞材料的处方和用量等因素影响释药时滞。家兔经口给予市售片(98±17)min后血压开始下降;经口给予脉冲杯形片后(278±29)min后血压开始下降。坎地沙坦酯脉冲杯形片在家兔体内具有(180±34)min的释药时滞,符合设计要求。

摘要：目的:采用湿法制粒工艺,设计开发300 mg布洛芬速释-缓释双层片并评价其体内药动学参数。方法:通过自制片在pH 6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线,采用f2相似因子评价自制片与加拿大上市600 mg(Advil 12 hour)布洛芬缓释片释放行为的相似性,筛选处方中缓释层与速释层处方组成,确定最优处方。采用双周期双交叉给药方案,研究自制300 mg布洛芬双层片与国外已上市缓释片在比格犬体内的药动学行为。结果:最终处方中,缓释层骨架材料羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)总用量为30%,K4M与K100LV比例为1∶5,润滑剂硬脂酸用量为1%,速释层填充剂选择微晶纤维素和淀粉(比例1∶1),崩解剂选择交联羧甲基纤维素钠(用量3%),与市售缓释片的相似因子f2为85.0。自制布洛芬双层片与国外上市Advil 12 hour的AUC分别为(511.38±94.38)和(502.78±78.89)μg·h·mL^-1,Cmax分别为(66.05±8.48)和(71.15±15.00)μg·m L-1,Tmax分别为(0.94±0.43)和(0.75±0.50)h;相对生物利用度为(103.15±22.37)%。结论:设计开发的300 mg双层片各主要药动学参数与国外上市缓释片基本一致,处方与制备工艺稳定,重现性好,具有良好的产业化开发前景。

摘要：目的:通过分析我院上报的结局为死亡的严重不良事件(SAE)的临床试验受试者信息、项目信息和核查问题,为提高临床试验SAE上报的准确性、及时性、规范性,加强临床试验风险管理、提升临床试验质量提供参考。方法:收集我院2016年1月—2019年7月上报到本院药物临床试验机构的死亡SAE事件,描述受试者性别、年龄、疾病分期、体能状态、合并疾病情况、上报科室、项目分期、项目设计、受试者死亡原因、SAE与研究药物相关性等,并结合死亡SAE专项核查发现的问题进行讨论。结果:134例死亡SAE受试者中,以男性、50岁以上人群、疾病分期Ⅳ期、入组时ECOG评分1分、接受生物制剂类药物为主,一半以上自身合并有其他疾病,多分布在消化肿瘤内科;死亡原因多为疾病进展相关死亡(73例,54.5%);死亡SAE与研究药物相关性为"有关"(74例,55.2%)。涉及Ⅰ~Ⅲ期临床试验55项,Ⅰ期项目的人均SAE数和人均死亡SAE数均较Ⅱ~Ⅲ期高。SAE报告核查发现问题包括:SAE延迟上报3例(2.2%)、SAE死亡依据不充分3例(2.2%)、SAE填写前后矛盾4例(3.0%),SAE与药物相关性判断依据不充分6例(4.5%)。结论:药物临床试验管理部门需对研究者加强SAE相关培训,并加强SAE相关的质量管理措施。

摘要：目的研究伊潘立酮片在中国健康受试者空腹和高脂条件下体内的药动学特征并评价生物等效性。方法采用开放、随机、两周期、两序列自身交叉试验设计,健康受试者分别空腹和餐后口服1 mg伊潘立酮片受试制剂与参比制剂,采集不同时间点的血样。利用液相色谱-质谱联用法检测血浆样品中伊潘立酮及其代谢物羟基伊潘立酮(P88)的浓度,用Phoenix^(TM) Win-Nonlin 7.0软件计算两制剂的主要药动学参数,并评价两制剂的生物等效性。结果空腹状态下,健康受试者口服伊潘立酮片受试制剂和参比制剂后血浆中伊潘立酮和其代谢物P88的ρ_(max),AUC_(0-t),AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为89.88%~106.61%和90.05%~102.45%、99.81%~109.40%和100.79%~108.17%、100.06%~110.20%和101.58%~110.97%。餐后状态下,血浆中伊潘立酮和P88的ρ_(max),AUC_(0-t),AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为102.06%~118.14%和100.73%~111.20%、103.94%~111.83%和104.88%~112.29%、104.02%~113.02%和103.29%~111.33%。伊潘立酮受试制剂及参比制剂在空腹和餐后状态下的ρ_(max),AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%的范围内。结论伊潘立酮受试制剂和参比制剂在中国健康受试者空腹和餐后状态下均具有生物等效性。

摘要：目前临床上治疗甲型血友病以'替代疗法'为主,即直接向患者体内输注人凝血VIII因子(human factor VIII,hFVIII)。由于血浆来源hFVIII(plasma-derived factor VIII,pFVIII)对原材料血浆过度依赖,存在病毒安全性风险,且产能放大受限,因此国际上重组VIII因子产品(recombinant factor VIII,r FVIII)已经成为市场主流。由于r FVIII属于大分子、多亚基、复杂翻译后修饰的糖蛋白,其药学开发与评价存在着诸多挑战。目前国内企业尚无r FVIII产品上市,同类产品完全依赖进口。本文总结了国内外r FVIII产品开发的最新研究进展,并结合药品审评实践,就此类产品药学评价(分子设计、宿主选择、生产工艺与质量控制等)提出基本考虑,以期促进国内此类产品的开发进度。

摘要：以三环类抗组胺药物地氯雷他定为母体,设计并合成了一系列取代的三环类衍生物。所有目标化合物均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。H1受体结合活性测试结果表明:化合物7拮抗组胺H1受体的活性显著优于先导化合物地氯雷他定。组胺诱导的豚鼠回肠收缩实验显示化合物7可显著抑制回肠收缩。构效关系研究表明:化合物的疏水参数lgP的计算值与拮抗H1受体的活性具有相关性。并进一步利用分子对接技术研究了化合物7与H1受体的结合模式。

摘要：茚并异喹啉是一类具有抗肿瘤活性的化合物,这类化合物可以克服喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase I,Top1)抑制剂的缺陷,获得活性更加稳定、毒性更小的抗肿瘤化合物。近来发现茚并异喹啉类化合物还具有Top1和酪氨酸-DNA磷酸二酯酶(tyrosyl-DNA phosphodiesterase I,Tdp1)双重抑制作用和潜在的肿瘤预防作用。本文简要介绍了Top1抑制剂的作用机制和茚并异喹啉类的作用优势,重点综述了近年来出现的一些茚并异喹啉酮类化合物的构效关系及研究成果。

摘要：目的:华蟾素注射液作为一种传统中药注射剂,已在临床使用40多年,已有临床报道显示其可能诱导心血管不良反应。故而本实验的目的为评价华蟾素注射液心脏毒性。方法:本实验为通过SpragueDawley(SD)大鼠连续2周静脉注射给予华蟾素注射液,探索华蟾素注射液对心脏的毒性作用。本实验初次设3个组,包括溶剂对照组(0 g·kg^-1,0.9%氯化钠注射液)和华蟾素注射液组(剂量分别为1和5 g·kg^-1),给药容量为10 mL·kg^-1。实验每组10只动物,雌雄各半。补充设计SD大鼠连续1周静脉注射给予华蟾素注射液。设2个组,包括溶剂对照组(0 g·kg-1,0.9%氯化钠注射液)和华蟾素注射液组(剂量为10g·kg^-1),给药容量为20 mL·kg^-1。实验每组10只动物,雌雄各半。实验期间评估以下指标:死亡或濒死、临床征状、心肌损伤指标[心肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTn-I)、肌酸磷化脢-同功脢MB(creatine kinaseisoenzymes MB,CK-MB)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)]、大体解剖、脏器重量以及组织病理学检查。结果:实验期间,各剂量组动物均未见死亡或濒死。1,5和10 g·kg^-1组雌雄动物临床征状、脏器重量、心肌损伤指标(CK-MB,AST,LDH,CRP)大体解剖以及组织病理学检查均未见与受试物相关的改变异常。与溶剂对照组相比,仅5和10 g·kg^-1组cTn-I出现与受试物相关的异常改变,cTn-I在给药后1.5和/或3 h升高,且至24 h已经基本恢复。结论:本实验结果证实了华蟾素注射液具有心脏毒性,其次为临床上监测华蟾素注射液的心脏毒性提供了可参考的监测时间点和监测生物标志物。