摘要：目的利用Box-Behnken响应面设计法结合熵权法优选秋水仙碱醇传递体的最佳制备方法。方法以大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠和乙醇为考察因素,以粒径、分散系数(PDI)、电位和包封率为考察指标;基于Box-Behnken响应面法进行实验设计,并采用熵权法对4种指标进行赋权,以综合评分作为评价指标优化秋水仙碱醇传递体的制备工艺,进行工艺验证。结果秋水仙碱醇传递体的最佳制备条件为大豆卵磷脂500 mg,脱氧胆酸钠50 mg,乙醇4 mL。结论利用Box-Behnken响应面设计法结合熵权法优化秋水仙碱醇传递体的制备工艺,该法稳定,预测性较好,为此类制剂的处方筛选方法提供参考依据。

摘要：目的评估2种来那度胺胶囊25 mg在中国男性健康受试者中的生物等效性。方法本研究包括空腹和餐后2个试验,均用随机、开放、两周期、两交叉试验设计。空腹试验入组24例、餐后试验入组30例健康男性受试者,随机、交叉单次口服受试和参比来那度胺胶囊25 mg,用HPLC-MS/MS法测定血浆中来那度胺的血药浓度,根据非房室模型用Phoenix WinNonlin 6.4软件计算两者的药代动力学参数,用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果在空腹状态下,受试者单剂量口服受试和参比来那度胺胶囊25 mg后,主要药代动力学参数:C_(max)分别为(615.00±165.00)和(569.00±118.00)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1512.00±158.00)和(1532.00±183.00)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(1519.00±159.00)和(1539.00±185.00)ng·mL^(-1)·h;在餐后状态下,受试者单剂量口服受试和参比来那度胺胶囊25 mg后,主要药代动力学参数:C_(max)分别为(262.00±50.60)和(244.00±50.60)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1325.00±158.00)和(1265.00±212.00)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(1343.00±161.00)和(1282.00±215.00)ng·mL^(-1)·h。在空腹状态下,两制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后几何均值比值的90%置信区间分别为96.26%~118.58%,96.02%~101.72%和96.03%~101.70%,在餐后状态下,分别为99.86%~116.13%,101.25%~109.74%和101.35%~109.70%。结论2种来那度胺胶囊具有生物等效性。

摘要：该研究选用具有良好生物相容性和一定黏度的聚乙二醇和交联羧甲基纤维素钠作为制剂辅料,利用熔融沉积型3D打印技术制备了新型银杏酮酯(3D-GBE50)制剂。首先建立了直径为9.00 mm,高度为4.50 mm的圆柱体3D打印模型,进而根据优化的打印辅料配方,设计并打印制备了3种路径(同心圆,之字形和网格状),不同层高和不同填充间隙的3D-GBE50制剂,然后对打印制剂的形态、尺寸、化学性质和溶出活性进行了充分的表征和考察。结果表明,3D-GBE50制剂外观光滑,纹理清晰,脆碎度达标,热稳定性好,化学性质稳定。此外,打印路径,层高和填充间隙这些设计参数对3D-GBE50制剂的释放速率都有直接影响。其中,之字形打印路径的3D-GBE50片剂溶出速率最快,而同心圆和网格状打印路径的3D-GBE50片剂的溶出速率都要慢于市售银杏酮酯片剂。除此之外,层高越高,填充间隙越宽,3D-GBE50片剂的溶出速率越快。该研究表明熔融沉积型3D打印技术可以通过灵活调控打印参数进而调控药物释放活性,为个性化药物制剂制备提供了有效思路和解决方法。

摘要：目的拟建立检测溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1在小鼠和食蟹猴各组织器官中生物分布的实时定量核酸扩增检测(q PCR)试验方法,并利用该方法对食蟹猴重复给药毒性研究中伴随生物分布(含排泄)研究收集的样本进行检测。方法针对药物的特异性基因序列,设计合成引物对和探针,摸索适宜的PCR反应条件,构建检测用标准曲线并进行方法学验证。对食蟹猴重复给药HSV-1/hPD-1长毒试验中收集的组织脏器,包括血液、性腺(睾丸/附睾或子宫/卵巢)、肾、肝脏、肺、心脏、脑、脾脏、肠系膜淋巴结、腹股沟淋巴结、注射部位、泪腺、唾液腺、背根神经节、尿、粪进行qPCR检测,测定药物在各组织器官中拷贝数。结果成功建立标准曲线pMD18T-1093,可用于定量检测药物在小鼠或食蟹猴基因组中分布拷贝数,是通用型标准曲线。食蟹猴组织检测结果显示,药物主要分布在给药部位,少量分布至肺、脑,经过尿液排泄至体外,在其他组织脏器无分布。靶器官分布数量呈剂量依赖性增加,会伴随时间延长减少至消除,不会在体内蓄积。脑组织检出药物分布不排除与样本污染有关。结论本研究成功建立了在非临床阶段开展生物分布研究的检测技术方法。试验方法的建立过程和研究思路对于其他基因治疗药物开展生物分布研究具有一定的借鉴意义。

摘要：目的评价2种叶黄素微粒制剂在中国健康受试者体内的生物等效性及安全性。方法采用单中心、随机、开放、单次给药、两序列、两周期、双交叉设计,共入组30例中国健康成年男性受试者,在空腹条件下每周期分别单次口服叶黄素微粒的受试制剂或参比制剂20 mg。采用经确证的LC-MS/MS法测定血浆叶黄素浓度,使用WinNonlin软件按非房室模型计算药代动力学(PK)参数,并评价其生物等效性。结果受试制剂及参比制剂的主要PK参数如下:C_(max)分别为(275.84±108.66)和(303.30±148.60)ng·mL^(-1);T_(max)分别为(21.07±17.57)和(19.21±17.45)h;AUC_(0-72 h)分别为(14665.72±5278.20)和(16269.50±6853.12)ng·mL^(-1)·h。主要PK参数均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%,Tmax经非参数检验差异无统计学意义。试验期间共发生1例次不良事件,且与研究药物肯定无关。结论单次口服2种叶黄素微粒制剂具有生物等效性,口服叶黄素微粒安全性良好。

摘要：本研究通过建立微晶纤维素(MCC)离散元参数标定方法,并以此探究不同测定方法对休止角存在影响的原因。以提升缸法休止角为响应值,通过Plackett-Burman、最陡爬坡及Box-Behnken等试验设计,筛选并优化离散元仿真参数,以漏斗注入法休止角和剪切盒法休止角进行稳健性考察,以期获得最佳参数组合,在此基础上,从细观角度分析休止角形成机制。结果表明,该方法标定的参数组合稳健可靠,提升缸法中提升速度和漏斗注入法中漏斗高度对休止角测量结果有一定影响,从细观角度分析了不同休止角堆积过程内部力链演变规律的差异。本研究可为固体制剂其他物料的离散元仿真参数标定及物料在下一步的混合、转移、压片等制药过程的准确模拟提供参考和思路。

摘要：中药滋味特征是中药开发及生产过程控制的质量属性。研究针对中药大品种小儿感冒口服液用药依从性亟待改进的问题,建立了电子舌传感器信号值与人真实感官评价得分值的关联模型,并采用统计试验设计关键技术,设计了小儿感冒口服液口感改进方案。基于上述关联模型优选得到最优口感配方:阿斯巴甜添加量为1~2 mg·mL^(-1);安赛蜜添加量为1.5~3 mg·mL^(-1);甜菊糖苷添加量为1~2 mg·mL^(-1)。进一步,通过人真实感官评价方法对最优口感配方进行验证,成功实现了小儿感冒口服液口感改进。该文以小儿感冒口服液为例,建立了基于电子舌与人真实感官关联的口感配方优化方法,为其他中药口服液体制剂口感改进提供重要参考。

摘要：为了寻找更好的抗肿瘤化合物,基于前期计算机辅助药物设计结果,以L-色氨酸和甲醛为原料,经过Pictet-Spengler缩合和氧化两步反应得到β-咔啉,再经过N9-烷基化反应和N2-烷基化反应得到一系列新的β-咔啉衍生物.合成的14个新的β-咔啉衍生物的结构经1H NMR,IR,MS及元素分析确证结构.利用单晶X射线衍射法测定了化合物5h的晶体结构.采用MTT法考察其对肿瘤细胞的抑制作用,实验结果表明化合物5a～5n与先导物4相比具有明显的抗肿瘤活性;用抑瘤率测定了化合物5e和5h对小鼠Lewis肺癌细胞的抑制作用,体内试验表明化合物5h具有抗Lewis肺癌作用.

摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶1的异常表达会导致G2期的停滞及多种肿瘤的发生,故CDK1近年来已成为一个理想的治疗靶点.本文以细胞分裂调控蛋白2的同源体为模板,同源模建了CDK1的结构,并与靛玉红类小分子抑制剂进行分子对接.分别运用三种叠合方法进行分子叠合,并在此基础上采用Sybyl 7.1中的比较分子场分析(CoMFA)模块及Discovery Studio 3.0中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块(以下简称为DS)分别建立了3D-QSAR模型.其中,将分子对接叠合与公共骨架叠合联合运用的叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数是最佳的(CoMFA:q2=0.681,r2=0.909,r2pred.=0.836;DS:q2=0.579,r2=0.971,r2pred.=0.795,其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).本文的研究结果在对靛玉红类小分子进行结构修饰设计出新的CDK1抑制剂方面,可提供重要的理论基础.

摘要：以92个具有大麻素受体Ⅰ(CB1)拮抗活性的化合物为训练集,39个化合物为测试集,采用DiscoveryStudio V2.5(DS)软件中的3D构效关系药效团产生(QSAR Pharmacophore Generation)模块建立药效团模型.获得的最佳药效团模型的构成为一个氢键受体(HBA)、一个疏水基团(HY)和二个芳环中心(RA),采用费用函数(Cost function)评价药效团模型,该模型的Δcost为119.32,相关性为0.921,均方根偏差为0.730,Configuration cost为16.1229,表明模型能较好地预测化合物的活性.同时针对目前已知的近450个化合物的12种结构类型进行了探讨,所得结果为进一步设计CB1拮抗剂提供了理论依据.