摘要：背景恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的重大疾病之一。传统临床手术、放疗及化疗治疗手段仍存在诸多缺陷,如易复发、无靶向特异性、多药耐药性及严重毒副作用等。纳米颗粒药物载体由于其独特的增强渗透性和滞留性(EPR)效应,在提高抗肿瘤药物生物利用率、增强疗效以及减少毒副作用方面发挥着重要作用[1]。智能药物递送系统一般以纳米颗粒为药物载体,通过多功能修饰手段整合诸如刺激响应性释放机制以及靶向分子等策略来构建。介孔硅纳米颗粒、铁磁纳米颗粒以及聚合物胶束等常被用作抗肿瘤纳米药物载体,受到人们广泛关注。抗肿瘤药物载体与宿主肿瘤及正常细胞/组织相互作用,与载体表界面性质密切相关。纳米药物载体的细胞或免疫毒性、药物泄露的毒副作用,亟需避免。同时,载体在体内转运过程中需历经循环(清除)、组织(渗透)及细胞层面(胞吞、释药)等各级生物屏障,亟待克服[2]。因而,如何优化药物载体及表界面设计,提高载体的生物安全性与有效性,克服诸多生物屏障,利用肿瘤微环境生理信号(GSH、pH、酶、ROS等)触发药物定点释放,提高药物生物利用度,是发展高效药物控释系统的关键科学问题。结果和讨论受肿瘤微环境启发,课题组提出以细胞外基质生物大分子表面功能化药物控释载体的新策略。以细胞外基质组分胶原作为纳米介孔硅(MSNs)封堵剂、天然半乳糖酸为靶向分子构建的氧化还原响应性药控系统,显著地提高了系统的生物相容性及肿瘤细胞的摄取量,降低了对正常细胞的损害。后续研究以细胞色素、肝素、白蛋白等表面功能化介孔硅载药系统,有效地提高了细胞吞噬、诱发细胞凋亡、抑制肿瘤生长及降低对正常组织(肝、肾、脾、肺等)的毒副作用。更重要的是,以明胶、牛血清白蛋白及溶菌酶等天然蛋白修饰的MSNs颗粒,显著地降低药物载体的免疫毒性。利用转铁蛋白表面功能化中空介孔硅(HMSNs),实现靶向药物输送及肿瘤抑制,并降低炎症响应。随着逐步深入理解肿瘤的复杂性,意识到除提高药物控释系统的生物安全性外,如何优化药物载体及表界面设计,克服肾清除、单核细胞系统清除、肿瘤异质化致密细胞外基质、细胞膜障碍、内涵体包裹及多药耐药性等时序性生物障碍,最终提高药物有效递送效率,亟待深入探究。针对肿瘤致密细胞外基质导致纳米药控系统难以渗透至肿瘤深处的问题,采用吉西他滨加载的HMSNs大颗粒携带顺铂前药-树枝状分子小颗粒(10 nm)策略,制备了尺寸可变的复合纳米系统。在肿瘤弱酸条件下,聚合物电荷反转,释放顺铂前药小颗粒,实现肿瘤深层渗透和释药,抑制肿瘤生长。进而,鉴于免疫抑制是肿瘤疗效差和复发的重要因素,课题组利用PCPP胶束加载免疫检查点PD-L1 siRNA和线粒体靶向光敏剂MTPP,构建了尺寸变小/电荷增高、具有增强肿瘤渗透的pH响应性药物递送系统。PCPP胶束在肿瘤微酸性条件下,剥离外层PEG,暴露PEI中间层,导致其尺寸变小和表面正电荷增加,提高肿瘤渗透和细胞摄取。胶束在溶酶体低pH值环境质子化,触发溶酶体逃逸,胞内释放siRNA及MTPP,解除肿瘤免疫抑制。通过光动力(PDT)产生大量ROS,诱导细胞凋亡,暴露相关抗原及加速抗原递呈,激活抗肿瘤免疫响应,实现对肿瘤细胞的高效免疫杀伤[3]。该光动力-免疫联合治疗策略为抑制肿瘤生长及复发提供新思路。针对肿瘤低氧微环境,利用聚苯硫醚(PSS)在单线氧或ROS氧化作用下从疏水向亲水转变的特性,制备了靶向胶束药控系统,实现细胞溶酶体逃逸释药,抑制肿瘤生长。利用喜树碱(CPT)前药策略,引入pH敏感和溶酶体逃逸的多叔胺PDEA大分子,构建了肿瘤细胞膜、线粒体双靶向的pH/GSH级联响应性胶束药物递送系统。借助PDT效应,激活线粒体损伤介导的Caspase-9/3凋亡通路,实现化疗和PDT联合治疗,抑制肿瘤生长。以普鲁士蓝中空纳米颗粒(PHPBNs)加载葡萄糖氧化酶(GOx),透明质酸高分子封堵及靶向,并链接PEG提高其循环时间,构建了克服低氧环境的药控系统,实现自增强'饥饿'和低温光热的肿瘤联合治疗。具体讲,释放的GOx消耗肿瘤组织内氧气、葡萄糖及ATP水平,而PHPBNs分解肿瘤组织间H2O2为氧气,强化'饥饿'效应。同时,该系统还显著抑制热休克蛋白的表达,提高肿瘤对低温热疗的敏感性[4]。基于环糊精的疏水性空腔结构和超分子自组装,在Fe304纳米颗粒表面以双硫键接枝由聚乙烯胺和β-环糊精(PEI/β-CD)组成的纳米储存器,加载喜树碱药物。PEI分子的'质子海绵效应',使载药系统从细胞内涵体逃逸,实现胞内释药,诱导细胞凋亡及肿瘤抑制。利用四甘醇分子与α-环糊精组成的分子机器封堵中空介孔硅,以'点击化学'接枝叶酸分子,实现药物高效加载和体内/外还原响应性靶向释物,抑制肿瘤生长。基于药控系统在肿瘤微环境转运过程中级联pH变化,设计了以β-CD为封堵剂的PH级联响应性HMSNs药控系

摘要：目的响应面法优化三叶青块根黄酮的提取工艺,测定9种单体物质的含量,评价黄酮的体外抗氧化活性。方法根据中心组合设计,对提取温度、提取时间、甲醇浓度、液料比4个因素进行考察,以三叶青黄酮得率为指标优化提取工艺。采用超高效液相色谱分析9种黄酮单体的含量。以DPPH自由基和羟自由基清除率为指标评价总黄酮的体外抗氧化能力。结果确定的优化工艺条件为提取温度78℃,提取时间92 min,甲醇浓度78%,液料比15∶1,总黄酮得率为1.725%,通过中试验证,总黄酮得率为1.709%。异荭草苷、荭草苷、芦丁、异槲皮苷、山柰酚-3-O-芸香糖苷、紫云英苷、槲皮素、芹菜素和山柰酚含量依次为119.6、25.3、26.4、28.8、41.6、30.4、150.8、18.1、20.6μg·g^(-1)。总黄酮对DPPH自由基和羟自由基的清除率高达92.56%和72.96%,IC50值分别为0.061 mg·mL^(-1)与0.115 mg·mL^(-1)。结论确定的提取工艺稳定、高效、经济,可用于三叶青黄酮的提取,所得提取物具强抗氧化活性。

摘要：为了能够准确进行随机地震作用下框架锚杆锚固边坡的稳定性评价,开展其稳定性评价方法及可靠性抗震设计理论研究,将坡后土体考虑为弹性体,建立了坡后土体动力计算模型,将地震激励视为随机变量,采用虚拟激励法求得边坡随机地震反应,获得了边坡地震加速度反应功率谱,给出了最危险滑移面确定的极限状态方程和稳定性可靠度计算方法。将提出的计算方法应用于工程实例,运用可靠度理论分析了地震加速度的分布特征对支护边坡稳定性的影响和最小稳定系数的变化规律,进行了随机地震动力反应分析及稳定性可靠度计算,并采用Monte Carlo法验证了提出方法的有效性。结果表明:提出的分析模型物理概念明确,是一种快速、精确、实用的分析方法;提出的方法为框架预应力锚杆支护边坡的稳定性可靠度计算提供了理论依据和一种新的计算途径。

摘要：高含沙水流特性已有较多研究,但主要针对河道中的高含沙渐变水流开展的,而对高含沙河流高坝枢纽泄洪水流荷载特性的研究较少,本文开展了孔板消能工高含沙水流的时均压力和脉动压力特性研究。试验共研究了含沙量从0至300 kg/m^3,流速从1.78 m/s至3.73 m/s,共28组不同工况。结果表明:高含沙泄洪水流的时均和脉动压力的沿程分布规律与清水相同,但幅值变化规律存在差异,相同流速条件下时均压力幅值随含沙量的增加而增加,而脉动压力幅值受含沙量和流速条件的双重影响,随含沙量的增加呈现出先增加后减小的趋势;脉动压力概率密度分布符合正态;频率分布范围受水流条件影响随流速的增加而增加,其中低频分量随含沙量的增加而增加。根据试验结果,提出了高含沙泄洪水流荷载计算的修正方法,该方法对于高含沙枢纽的工程设计有重要参考价值。

摘要：为尊重客户需求,增大层高便于客户选择复式套型的高层建筑成为时尚。隔层楼盖的不确定性布置易形成竖向不规则高层建筑结构,在地震作用下容易形成楼层屈服机制,而隔层楼盖不确定性对(超)高层建筑结构抗震性能的影响鲜有报道。本文以常用高层框架-剪力墙结构为研究对象,在满足设计要求的条件下,考虑9种隔层楼盖布置情况,利用有限元软件Perform 3D对结构进行静力与动力弹塑性分析,从基于极限承载力与刚度的冗余度系数、罕遇地震下结构的位移反应、滞回耗能、材料损伤等方面,研究隔层楼盖不确定性对竖向不规则高层结构抗震性能的影响。研究表明:隔层楼盖数量不确定性导致框剪结构承载力与刚度最大分别下降45.7%与46.9%;当去除所有隔层楼盖时,最大层间位移角平均值比原结构大40.4%,剪力墙滞回耗能最大达原结构的1.47倍,剪力墙材料损伤也较为严重。当去除结构总高一半以下所有隔层楼盖后形成了最不利结构,剪力墙滞回耗能比去除全部隔层情况大37.72%,剪力墙材料损伤也最为严重。建议设计中应充分考虑隔层楼盖不确定性进行包络设计,实际中应控制隔层数量不少于总数的50%,且应对结构下部去除隔层楼盖楼层进行加强。

摘要：企业集团打破子公司"绩效黑箱"的方式是建立绩效监控机制,而"虚拟子公司"是一种类子公司模式,一般不涉及直接的现金流管理,被视为集团的成本中心,建立过程绩效监控机制的重心不同于被视为利润中心的法人子公司。本文归纳了虚拟子公司的运行特点,以预算与绩效合同为基础,建立信息不对称环境下的动态博弈模型,提出企业集团对虚拟子公司进行过程绩效监控的机制设计要点。研究发现:只有总部对子公司的预算松弛度、绩效违约的惩罚系数、子公司经营层的努力成本和总部在监控系统上的投入等多种因素相互协调时,才能建立有效的绩效监控机制。

摘要：以微滴喷射的增材制造技术为研究对象,采用守恒水平集方法建立了液滴喷射过程的数值仿真的物理数学模型。通过仿真实验分析了液滴喷射的流场分布,采用曲面响应法的中心复合设计建立了拟合模型并进行了修正,提出了液滴喷射过中液滴成球距离和断裂高度分别与入口处压强脉冲的幅值与脉宽的拟合关系式。模拟结果表明:在液滴喷射过程中喷嘴入处的压强脉冲的幅值与脉宽和液滴形态之间有密切的关系,压强幅值与脉宽之间存在一个临界关系,当不满足这个关系时液滴无法从喷嘴口喷出,只有当压强幅值与脉宽满足这个临界条件时,液滴才能够克服喷嘴口处的表面张力顺利喷出;在满足喷射条件的情况下压强幅值与脉宽时间越大,喷出的液滴成球距离越远;压强幅值与脉宽时间越小,喷出的液滴成球距离越近。

摘要：覆盖层厚度是水下隧道纵断面线路设计的主要参数之一,直接制约着工程的安全和造价。为了应对我国大规模建设的水下隧道的浪潮,必须给设计者提供确定覆盖层厚度的简便方法。对于不同的水深和开挖面积,编程求解了日本最小涌水量法的基本公式,并拟合出了经验公式。在介绍挪威经验曲线的基础上,对不同基岩纵波速度提出了相应的回归公式。根据大量数值计算的结果,利用最小位移法判据,分别针对Ⅱ～Ⅳ级围岩条件推导出了覆盖层厚度和开挖面积、水深之间的函数关系。最后,对各种方法的适用性进行了评价。

摘要：传统报酬契约的机制设计以委托代理模型为依据,并基于期望效用理论加以分析、讨论。实证研究认为,委托代理模型中决策者的行为偏好更符合累积前景理论假设,即委托人与代理人均会依据不同预期收益呈现相应的风险偏好,并对收益的概率估计赋以非线性的决策权重。本文引入累积前景理论重构报酬契约模型,通过构建价值函数、决策权重函数,设置参照点,研究委托人、代理人均无明显风险偏好表征下的决策行为。模型结果表明,在参照点为0的情况下,代理人的最优努力水平与自身风险态度系数或决策权重系数无关;在信息透明情形下,委托人制定的最优利润分享系数,完全由自身的风险态度系数与决策权重系数决定。据此,本文提出系列激励机制优化对策。

摘要：为探究冬虫夏草转录组中简单重复序列(simple sequence repeats,SSR)位点信息,开发冬虫夏草SSR分子标记奠定基础,该研究利用MISA(MicroSatellite)软件对冬虫夏草转录组拼接获得的16 875 unigene进行SSR位点数据挖掘,并使用Primer 3. 0软件设计引物。研究发现,冬虫夏草转录组中4 252条unigene含有5 899个SSR位点,出现频率为34. 99%,平均每7 952 bp出现1个SSR位点,以单核苷酸和三核苷酸重复为主,分别占总数的42. 5%,38. 48%。SSR序列中共包括74种基序类型,C/G和CCG/CGG是优势重复单元。6种SSR重复类型的重复次数集中于5~12次,长度大多小于24 bp。通过引物设计软件,共筛选得到12 282对引物,随机挑选的20对引物用于有效性检测,19对引物扩增出条带,引物有效率为95%。10对引物扩增出清晰、可重复特异性条带,其中引物P1具显著多态性。此外,经GO与KEGG功能注释后发现,含有SSR位点的unigene主要与遗传和环境功能相关。上述结果表明冬虫夏草转录组SSR位点出现频率较高、基元类型丰富、多态性较高,具有较高的可用性,为其遗传多样性分析、资源鉴定保护、基因功能研究等方面提供了丰富的候选分子标记。