摘要：目的探讨生物类似药研发评价的相关问题。方法结合《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)(以下简称《指导原则》)的起草工作,从生物类似药的起源、现行法规中相关内容、对于生物类似药的理解、生物类似药的研发评价思路、研发与评价的问题与难点等方面探讨交流生物类似药及候选药的内在特性与研发风险。结果与结论建议参照国内颁布的《指导原则》设计适宜的比对性研究,选择适宜的研发路径,评估论证研发工艺、生产规模、研究批次的代表性及合理性,清醒认识比对研究中的技术要求、相似性评判的难度和复杂性,慎重选择和开发生物类似药。

摘要：目的生物类似药评价主要关注质量、有效性和安全性方面的相似性,其中非临床阶段主要是阐述药理毒理特性的相似性。方法非临床研究遵循比对研究原则和循序递进原则。药学结果的相似性程度决定了后续非临床研究内容,同时非临床阶段的体外试验结果决定后续体内试验研究内容。结果与结论非临床阶段的相似性评价通过统计学方法进行量化比较,毒性反应的相似性评价主要关注反应类型和程度的差异性。非临床阶段的相似性结果将为后续临床试验设计和评价要求提供参考。

摘要：目的观察生物视膜对结膜纤维瘢痕形成的抑制作用。设计实验研究。研究对象新西兰大白兔39只。方法 39只大白兔随机分为三组,分别为生理盐水组、丝裂霉素C(MMC)组、实验组,每组13只。用8 mm环钻和维纳斯剪制备右眼球结膜缺损的结膜损伤模型,左眼均不做处理。生理盐水组伤口处放置10 mm的生理盐水棉片2分钟;MMC组伤口处放置10 mm的浓度为0.4 mg/ml的MMC棉片2分钟。实验组将直径10 mm、厚度2 mm的生物视膜放置在术区后复水,用无损伤10-0缝合线,将材料和伤口周围的球结膜间断缝合8针。术后7、14、28天观察评估穹窿收缩率、伤口愈合率;术后7、14、28天取眼球做切片,应用HE和MASSON染色,观察浸润细胞种类和胶原纤维的疏密程度与排列。主要指标穹窿收缩率、伤口愈合率、浸润细胞种类和胶原纤维的疏密程度与排列。结果 28天时生理盐水组、MMC组、实验组的穹窿收缩率分别为45.1%±1.2%、25.5%±2.7%、23.6%±2.0%,实验组的穹窿收缩率明显小于生理盐水组(P0.05)。28天时,实验组伤口愈合率为100%±0.0%,MMC组伤口愈合率为41.8%±2.0%,生理盐水组为100%±0.0%,实验组和生理盐水组之间差异无统计学意义(P>0.05)。HE染色:术后28天时,生理盐水组有少量成纤维细胞,细胞周围亦可见致密排列的胶原纤维,实验组则与正常结膜组织相似,MMC组浸润细胞数亦减少。MASSON染色:术后28天时,生理盐水组胶原纤维致密排列,实验组胶原纤维疏松未排列,MMC组胶原纤维疏松未排列。结论生物视膜对结膜纤维组织增生具有抑制作用,可防止结膜下瘢痕形成,抑制穹窿收缩,并能促进伤口正常愈合,促使正常结膜下基质形成。

摘要：理化方法验证统计分析软件"是一款专用于理化分析方法验证数据统计分析的软件,不仅可提供通用的准确度、精密度、线性、范围、检测下限和定量下限等常见方法验证性能参数,还提供包括准确度的置信区间,精密度的置信上限,方法变异的容忍区间、预测区间、方法能力指数(MCI)等评价方法是否满足需求的指标。该软件简便易用,结果输出经验证科学可靠,可以满足各国现行药典或指南对方法验证的要求。

摘要：分化型甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤,近10年来发病率呈迅速上升趋势。虽然大多数患者预后良好,但少部分难治性甲状腺癌应用传统的治疗方法难以达到满意的效果。随着人们对甲状腺癌发病机制的认识逐渐深入到分子层面,基于机制与分子靶标的靶向治疗已经成为难治性甲状腺癌治疗方式的前沿领域。目前发现了多种与甲状腺癌发病密切相关的分子靶标,并且其有效性和安全性经过了临床试验的验证。基于靶标的药物设计已发现了许多进入临床试验和临床应用的靶向药物,索拉非尼和乐伐替尼被批准用于难治性分化型甲状腺癌的治疗,为晚期甲状腺癌患者治疗提供了新的希望。

摘要：目的:通过马来酸依那普利原料药中杂质依那普利拉的定量检测方法,论证杂质类定量分析方法验证的科学性和严谨性,为今后验证研究提供评价参考依据。方法:对欧洲药典中原料药依那普利拉中杂质限度检查分析方法优化后,通过析因设计进行试验,在原有方法验证性能参数的基础上,引入更多的统计参数以评价方法是否满足预期应用。结果:专属性:马来酸与依那普利拉分离度19.0>1.5,依那普利拉与依那普利分离度为30.9>4.0,专属性符合要求。线性:0.5～12.0μg·mL^(-1)的浓度范围内呈线性,线性方程为Y=139.86+38 982.17X(r=0.999 8,r>0.999)。检测下限(LOD)为0.29μg·mL^(-1);定量下限(LOQ)为0.76μg·mL^(-1)。准确度:2.0μg·mL^(-1)以上的各浓度水平的偏倚均不超过2.0%,95%的偏倚置信区间不超过3.3%。精密度:2.0μg·mL^(-1)以上的各浓度水平的重复性精密度均不超过1.03%;中间精密度均不超过2.5%,中间精度的置信上限不超过5.0%。方法综合能力评价:方法在浓度范围为2.0～9.0μg·mL^(-1)内,方法最大的总变异值不超过2.65%;95%预测区间在98.0%～106.0%范围内;95%/90%容忍区间在95.0%～108.0%范围内;相对于该杂质0.3%的质量标准限度,满足其定量检测用途。结论:新建立的方法经验证适于其预期用途:能满足对原料药马来酸依那普利中依那普利拉杂质在限度标准为0.3%的定量检测所需;新的验证试验设计可获得更多科学可靠的统计评价指标,这些指标使得方法验证的结论更加科学、可靠和直观,并且能够从整体把握方法的适用性;新提供的方法变异容忍区间和预测区间,对今后评估方法验证和转移是否成功提供了判断依据;本文所采用的方法验证试验设计和性能参数,可为今后更科学严谨地进行杂质类定量分析方法验证工作提供参考。

摘要：醋甲唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂类的抗青光眼药物,其口服制剂被广泛应用于临床。为减少其全身不良反应,研究开发可局部给药的醋甲唑胺眼用混悬剂,并以醋甲唑胺口服片剂为对照,采用微透析技术研究其在家兔房水中的药动学。将药物在一定条件下球磨后,以一定浓度的卡波普940(处方1)或卡波普974(处方2)为助悬剂可以制得符合中国药典要求的均一、稳定的眼用混悬剂。家兔眼内药动学结果显示:处方1(含0.4%卡波普940)的药动学参数为:AUC=(109838.3±28081.26)ng·min/mL,cmax=(1535.60±125.75)ng/mL,tmax=(50±8.66)min;处方2(含0.45%卡波普974)的药动学参数为:AUC=(116803.1±21015.71)ng·min/mL,cmax=(1399.78±136.45)ng/mL,tmax=(30±0.00)min;市售醋甲唑胺片(尼目克司)的房水药动学参数为:AUC=(59197.07±10020.72)ng·min/mL,cmax=(313.96±6.57)ng/mL,tmax=(85±17.32)min。处方1和处方2的AUC分别是市售片剂的1.86倍和1.97倍(P<0.05)。结果表明,醋甲唑胺的眼用混悬剂可以显著提高药物在眼内的生物利用度,达到了局部用药制剂的设计要求。

摘要：目的探讨当前新药研究中的探索性-桥接性一般毒理学研究方法及其应用价值。方法总结当前国际同行对急性毒性试验的观点及国内外应用情况,同时详述当前国外普遍应用的用于替代急性毒性实验的最大耐受量/剂量范围寻找实验(MTD/DRF)的实验设计和优势,并结合实践经验提出在设计和实施这类研究时的关注点。结果与结论最大耐受量/剂量范围寻找实验能为后继法规要求的新药非临床安全性评价实验的设计提供更多有价值的参考信息,是早期探索性-桥接性一般毒理学研究中较为合理和实用的研究方法。

摘要：以三环类组胺H1受体拮抗剂地氯雷他定为先导化合物,设计并合成了7个地氯雷他定衍生物,其结构均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。豚鼠回肠收缩实验显示:两性化合物9a拮抗组胺H1受体的活性高于阳性对照药物地氯雷他定。化合物9a对hERG的抑制活性较弱,并且对豚鼠心率以及心电图各个间期的影响较小,提示其不具有潜在的心脏毒性。

摘要：以ALK5抑制剂LY-3200882作为先导化合物,利用生物电子等排和构象限制等药物设计策略,结合分子对接技术,设计并合成了10个结构新颖的化合物,其结构经1H NMR、HR-MS表征。体外活性筛选结果显示,大多数化合物具有良好的激酶抑制活性。其中,化合物B4表现出显著优于LY-3200882的ALK5抑制活性(IC50=1.4 nmol/L vs 41.1 nmol/L),同时对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路具有良好的抑制活性(IC50=14.2 nmol/L)。进一步研究表明,化合物B4的药代动力学性质良好,口服暴露量及生物利用度满足成药性要求,值得进一步开发。