摘要：目的以甘草次酸(GA)为母核进行结构修饰,寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物。方法在前期研究的基础上,基于拼合原理,在GA C-30位引入苄基,并在C-3位分别通过酯键与酰胺键引入组氨酸结构片段;通过1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS对衍生物结构进行确认;采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价其对人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549和人结肠癌细胞HCT-116的细胞毒活性,同时采用人正常肝细胞L02和大鼠心肌细胞H9C2评价其毒性;进一步采用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法观察优势化合物对细胞核形态的影响。结果本研究共得到6个结构新颖的GA抗肿瘤衍生物。细胞活性评价表明这些衍生物均表现出一定的抗肿瘤活性,其中化合物6抗肿瘤活性最强,其对HepG2细胞的抗肿瘤活性[半数抑制浓度(IC 50)=2.98±0.69μmol·L^(-1)]强于阳性药索拉菲尼(IC 50=7.07±0.30μmol·L^(-1)),而对人正常肝细胞L02的毒性(IC 50=4.93±0.03μmol·L^(-1))弱于索拉菲尼(IC 50=1.97±0.65μmol·L^(-1)),表现出一定的细胞毒选择性;DAPI染色研究进一步表明化合物6可通过诱导HepG2细胞核碎裂使细胞凋亡。结论本研究在GA母核中引入苄基与氨基酸片段后得到高效低毒的抗肿瘤衍生物,为GA类抗肿瘤先导化合物的发现奠定基础。

摘要：目的结构拼合是获得先导化合物的有效途径,以此为指导合成一系列新型小檗碱衍生物,并用Ⅳ型胶原酶和鸡胚尿囊膜(CAM)模型评价其活性和安全性。方法以小檗碱为母核,结合中药常见活性成分,运用"拼合原理",设计、合成小檗碱系列衍生物,并采用课题组前期建立的Ⅳ型胶原酶和CAM模型,快速评价小檗碱衍生物对Ⅳ型胶原酶的抑制作用和对新生胚胎血管生成的影响。结果设计并合成了4个新化合物,结构经1H-NMR、13C-NMR和HRMS确认,其中化合物CYQ-44、CYQ-48、CYQ-50对Ⅳ型胶原酶有剂量相关性抑制作用,且均高于阳性药盐酸四环素;与此同时,化合物CYQ-48、CYQ-对新生胚胎血管生成有一定抑制作用。结论成功合成了4个新型小檗碱衍生物,它们不仅对Ⅳ型胶原酶和新生血管具有抑制作用,而且安全指数高,进一步表明以结构拼合为指导可高效、简便获得具有中医药特点的先导化合物。

摘要：目的综述二氮杂环类化合物推动先导化合物发现的研究进展,为高效、优质药物的设计提供参考。方法检索国内外相关文献,对二氮杂环类化合物进行归纳和综述,介绍二氮杂环类化合物自身的结构特点、生物活性及其在结构修饰中的应用。结果二氮杂环类化合物(吡嗪、嘧啶和哒嗪)具有独特的结构特征、广泛的生物活性以及丰富的结构修饰物。结论二氮杂环类化合物在药物设计中有着独特的优势,有助于提高并丰富多种结构母体的生物活性,具有广阔的研究和开发前景。