摘要：目的研究苯并咪唑类衍生物抗宫颈癌的构效关系,对其进行合理设计与修饰,并运用分子对接技术模拟化合物与PI3Kα以及微管蛋白的作用方式。方法运用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对30个苯并咪唑类衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,同时采用分子对接研究化合物与PI3Kα亚型激酶4JPS、微管蛋白1SA0之间的相互作用方式。结果与结论构建的CoMFA(q^(2)=0.618,R^(2)=0.877)和CoMSIA(q^(2)=0.612,R^(2)=0.855)模型具有良好的统计学意义和预测能力,依据该模型设计9个新化合物,其中化合物33预测值最高。分子对接显示化合物33可与4JPS的Asn467、1SA0的Asp251氨基酸残基形成氢键作用,结合能高于模板化合物16。本研究可为苯并咪唑类PI3Kα和微管蛋白双重抗宫颈癌药物的设计和结构优化提供参考。

摘要：查耳酮类化合物是一种多酚类黄酮物质,具有多种药理活性,毒性较低。本研究以天然甘草查耳酮母核为先导化合物骨架,设计合成了15个新型三氟甲基查耳酮类衍生物(3a~3o)。目标化合物结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS进行确认。采用MTT法测定化合物3a~3o、甘草查耳酮、顺铂和Nutlin3a对SiHa、HeLa、C-33A等3种人宫颈癌细胞和H8、HaCaT等两种正常细胞的增殖抑制活性,并进行构效关系分析;采用Transwell法和流式细胞仪法评价目标化合物抑制癌细胞迁移侵袭、促凋亡、阻滞细胞周期的能力。通过分子对接技术研究目标化合物与Akt-MDM2-p53通路中MDM2蛋白的结合特征。结果显示,目标化合物对3种宫颈癌细胞的增殖具有不同程度的抑制活性。其中,化合物3n对HeLa细胞的活性最强(IC_(50)=11.69μmol/L),明显优于先导化合物,并对两种正常细胞的毒性较低;化合物3n能显著抑制HeLa细胞的迁移和侵袭,诱导癌细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在G2/M期。分子对接结果显示,化合物3n能与MDM2蛋白有效结合(结合能为-38.1 kJ/mol),具有抑制MDM2蛋白作用。本研究为新型有效低毒的查耳酮类抗肿瘤候选药物筛选提供了实验依据。

摘要：以微管蛋白抑制剂考布他汀A-4(CA-4)为先导化合物,通过骨架变换,以苯并咪唑环取代CA-4结构中的B环,并引入不同的取代基,设计合成了8个新化合物,结构经NMR,HRMS表征。通过MTT法测定其对A549、HepG2、HCT-116、MCF-7、PC-3以及Siha等6种肿瘤细胞的增殖抑制作用,利用划痕实验评价了化合物对细胞迁移作用的影响,运用分子对接法分析了活性化合物与微管蛋白及PI3K激酶各亚型的作用方式。结果表明,化合物4e对6种肿瘤细胞表现出较好的增殖抑制活性,尤其对宫颈癌细胞Siha的抑制作用最强(IC50=12.18±1.17μmol/L),且能有效抑制细胞迁移,具有进一步研究的价值。分子对接结果表明,化合物4e与微管蛋白的结合能强于CA-4,与PI3Kδ激酶蛋白相互作用最强,结合能为-37.2 kJ/mol。本研究为基于PI3K与微管蛋白的抗肿瘤药物研究提供了一定的理论依据。

摘要：本文采用活性亚结构拼接原理,设计并合成了15个新型含哌啶的查尔酮类衍生物,利用~1H NMR、~(13)C NMR和HR-MS对结构进行表征,并初步评价了其抗宫颈癌和抗顺铂耐药宫颈癌活性作用。结果表明,化合物6g具有一定的抗肿瘤活性和逆转顺铂耐药作用;并采用Elisa法、联合顺铂用药、Western Blot和分子对接对化合物6g与VEGFR-2和P-gp靶点进行了初步的研究。本研究为基于VEGFR-2和P-gp双靶点新型分子靶向查尔酮类衍生物的设计提供了一条思路。

摘要：在查尔酮骨架的B环引入4种咪唑环,在A环分别引入甲氧基、氨基、羟基等活性基团;采用Claisen-Schmidt反应合成系列新型咪唑-查尔酮衍生物,其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS进行表征。通过MTT、Transwell、流式细胞仪和分子对接实验方法,初步探索目标化合物的抗宫颈癌活性及作用机制。大部分化合物具有一定的抗宫颈癌活性,其中2i较为显著,且对正常细胞的毒性较小。此外,化合物2i能够显著抑制HeLa和HeLa/DDP细胞的迁移和侵袭能力,能够诱导其凋亡,并阻滞HeLa和HeLa/DDP细胞于G_(2)/M期;分子对接模拟显示与查尔酮母核和原配体秋水仙碱相比,2i与微管蛋白秋水仙碱结合位点具有较好的结合能力,并能够产生氢键相互作用力。化合物2i具有较显著的抗宫颈癌和顺铂耐药宫颈癌细胞活性作用,这可能与其抑制了微管蛋白靶点有关。

摘要：以甘草查尔酮为先导化合物,采用药效团拼合原理,设计、合成系列新型查尔酮类衍生物,并通过1H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS进行表征确认其结构。选用人宫颈癌HeLa、SiHa、C33A、HeLa/DDP细胞、人宫颈正常H8细胞和人脐静脉内皮HUEVC细胞为体外模型,对目标化合物进行增殖抑制活性测试,并采用Elisa法、联合顺铂用药、Western Blot和分子对接技术,对化合物7h与VEGFR-2和P-gp靶点进行初步研究。结果表明,化合物7h的抗癌活性较显著且对正常细胞的毒性低,对VEGFR-2和P-gp靶点具有一定抑制作用,并能够与靶点周围的氨基酸残基形成氢键相互作用力。

摘要：目的 探讨大蒜提取物促进动物消化的作用。方法 依据保健食品促进消化功能评价方法设计大鼠、小鼠实验,小鼠分为空白对照组、模型组、蒜氨酸组、大蒜辣素组和大蒜粉组。模型组和受试物组小鼠用盐酸洛哌丁胺诱导消化不良模型,灌胃不同质量浓度的受试物30 d后,各组小鼠进行小肠运动实验,测定墨汁推进率、小鼠血清中肠神经递质乙酰胆碱、P物质、一氧化氮和血管活性肽含量。大鼠分为空白对照组、蒜氨酸组、大蒜辣素组和大蒜粉组,灌胃不同质量浓度的受试物30 d后,测定大鼠的体质量、体质量增质量、摄食量、食物利用率、1 h胃液量、胃蛋白酶活性、排出量、胃泌素、胃动力素和促胆囊收缩素含量。结果 与模型组比,低、中、高剂量蒜氨酸及大蒜辣素以及大蒜粉组小肠墨汁推进率明显增高(P<0.01);低、中、高剂量蒜氨酸及大蒜辣素、大蒜粉组一氧化氮均显著下降(P<0.05);中、高剂量蒜氨酸及大蒜辣素组血管活性肽均显著下降(P<0.01);高剂量蒜氨酸、大蒜辣素组P物质均明显升高(P<0.05);低、中、高剂量蒜氨酸及大蒜辣素组乙酰胆碱明显升高(P<0.05),中、高剂量大蒜粉组乙酰胆碱明显升高(P<0.05)。与对照组比较,每周各组大鼠体质量、总增质量、总摄食量和总食物利用率差异无统计学意义。与对照组比较,高剂量蒜氨酸、大蒜辣素和大蒜粉组大鼠每小时排出的胃液量、胃蛋白酶活性、胃蛋白酶排出量、胃泌素、胃动力素和促胆囊收缩素显著增高(P<0.05)。结论 蒜氨酸、大蒜辣素和大蒜粉具有促进动物消化的功能,具有一定的开发价值。